Conception de nano-médicaments basée sur les propriétés physiologiques du glutathion

Abstrait:Le glutathion (GSH) est impliqué dans et régule d'importantes fonctions physiologiques de l'organisme en tant qu'antioxydant essentiel. Le GSH joue un rôle important dansanti-oxydation, désintoxication, anti-âge, renforcer l'immunité, etactivité anti-tumorale. Ici, sur la base des propriétés physiologiques du GSH dans différentes maladies, y compris principalement leforte réductibilité du GSH, teneur élevée en GSH dans les cellules tumorales, et leÉpuisement du NADPH lorsque le GSSH est réduit en GSH, nous rapportons en détail les principes de conception, les effets et les problèmes potentiels de diversnano-médicaments dans le diabète, cancer, maladies du système nerveux, sondes fluorescentes, imagerie et aliments. Ces études exploitent pleinement la valeur physiologique et pathologique du GSH et développent d'excellentes méthodes de conception denano-médicamentsliés au GSH, ce qui montre l'importance scientifique et la valeur d'application de premier plan pour la recherche sur les maladies connexes auxquelles le GSH participe ou répond.

Mots clés:glutathion; propriété physiologique; nano-médicaments; examen

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1. Structure du glutathion

Le glutathion (GSH) a été découvert par Hopkins en 1921 [1] et est un composé tripeptidique formé d'acide glutamique, de cystéine et de glycine par condensation de liaisons peptidiques. Son nom chimique est -L-glutamyl-L-cystéyl-glycine et sa formule moléculaire est C10H17O6SN3 [2]. Il existe deux types de glutathion, à savoir le glutathion réduit (GSH) et le glutathion oxydé (GSSG). La structure du GSH contient un groupe réducteur actif, le sulfhydryle (-SH), qui est facilement oxydé et déshydrogéné. La glutathion peroxydase (GSH-Px) peut catalyser le GSH en GSSG, tandis que la glutathion réductase (GSH-R) peut utiliser le nicotinamide adénine dinucléotide phosphate (NADPH) pour catalyser le GSSG en GSH. Le principal groupe actif du GSSG est la liaison disulfure (-SS-). La biosynthèse du GSH est directement contrôlée par le système synthase, plutôt que comme la synthèse des protéines sur le ribosome [3–5]. La structure spécifique et la procédure de synthèse sont illustrées à la figure 1.

2. Fonction physiologique du GSH

Le GSH se trouve dans presque toutes les cellules du corps [6] et est largement présent dans une variété d'organes et de tissus essentiels, tels que le sang, le foie et les reins, dans lesquels le foie et les reins sont les principaux organes synthétiques, métaboliques et excréteurs. organes de GSH [7]. Généralement, le GSH joue un rôle physiologique important dans les organismes, tandis que le GSSG doit être réduit en GSH pour obtenir une activité physiologique. Le GSH maintient le fonctionnement normal du système immunitaire et a des effets antioxydants et détoxifiants évidents. De plus, la structure unique du GSH en fait un important piégeur de radicaux libres dans le corps [8-10]. Par conséquent, le GSH présente les avantages d'excellents rôles dans l'anti-vieillissement, le renforcement de l'immunité et l'activité anti-tumorale [11-13]. Lorsqu'une petite quantité de H2O2 est générée dans la cellule, le GSH réduit le H2O2 en H2O avec le GSH-Px, tout en étant oxydé en GSSG. Le GSSG accepte H plus et se réduit en GSH avec GSH-R, de sorte que la réaction de piégeage des radicaux libres dans le corps puisse se poursuivre, ce qui protège la structure et la fonction de la membrane cellulaire des interférences et des dommages des oxydes [14]. De plus, le GSH a également une activité soulageante sur l'intoxication excitatrice neuronale [15], qui peut être utilisée pour atténuer les réactions toxiques et secondaires causées par la chimiothérapie chez les patients atteints de tumeurs malignes [16].

Bien que le GSH joue un rôle important dans les fonctions physiologiques, des limites importantes subsistent, notamment son incapacité à pénétrer les membranes cellulaires, une oxydation facile, une mauvaise stabilité et une faible biodisponibilité, qui compromettent considérablement l'efficacité du traitement dans les maladies. La nanotechnologie est une nouvelle technologie d'administration de médicaments qui rend la substance biologiquement active intégrée ou modifiée sur les nanomatériaux principalement par le biais de méthodes de conjugaison physiques, chimiques et autres. Les nanoparticules formées par encapsulation ou auto-assemblage peuvent non seulement protéger l'activité biologique du GSH mais aussi améliorer sa stabilité et sa biodisponibilité. De plus, la forte caractéristique de réduction du GSH dans le microenvironnement peut être utilisée pour cliver des nanoparticules sensibles à l'oxydo-réduction spécifiques afin d'obtenir des effets de libération contrôlée et de cible de médicaments. Par conséquent, dans cette revue, nous nous concentrons séparément sur les principes de conception, les effets et les problèmes potentiels de divers nano-médicaments basés sur la propriété physiologique du GSH dans différentes maladies. De plus, les défis actuels et les stratégies futures pour développer des nano-médicaments sont également discutés d'un point de vue d'application pratique.

3. Systèmes d'administration de nano-médicaments

Avec l'investissement élevé et le développement rapide de ces dernières années, la nanotechnologie a été appliquée dans tous les domaines de la science et de la technologie biomédicales [17]. De même, la nanotechnologie offre une nouvelle approche pour l'administration de médicaments, en particulier l'administration ciblée de médicaments. Les systèmes d'administration de médicaments ciblés administrent les médicaments souhaités aux parties malades et réduisent la distribution aux tissus ou cellules normaux [18]. Les avantages des nanoparticules en tant que systèmes d'administration de médicaments sont décrits comme suit : (1) dissoudre les médicaments insolubles et empêcher la dégradation des médicaments par l'organisme ; (2) prolonger le temps de circulation des médicaments ; (3) présentent une bonne biocompatibilité et biodégradabilité; (4) possèdent une grande capacité de chargement de médicament et une faible toxicité; (4) délivrent sélectivement des médicaments à des cibles thérapeutiques, telles que le tissu tumoral, les cellules tumorales, les cellules stromales associées à la tumeur et les sous-organites [19]. Jusqu'à présent, de nombreux matériaux tels que des polymères, des lipides et des matériaux inorganiques ont été développés et utilisés comme supports de médicaments pour contrôler le comportement de libération des médicaments [20,21]. De plus, la stimulation de la réponse REDOX a été très appréciée dans le traitement de la maladie et est largement utilisée dans l'administration de médicaments nanomédicaux [22,23]. Les potentiels REDOX dans les microenvironnements sont multivariables dans différents tissus et peuvent être utilisés pour concevoir des systèmes de livraison sensibles au REDOX. Par conséquent, la conception et la fabrication de nanoparticules sensibles au glutathion peuvent constituer une approche prometteuse pour l'administration ciblée de médicaments [24].

4. Conception de nano-médicaments pour le diabète basée sur les propriétés physiologiques du GSH

4.1. Conception de nano-médicaments basée sur le rôle du GSH dans le stress oxydatif

Le stress oxydatif a été confirmé comme une pathogenèse prédominante du diabète, et l'hyperglycémie est un facteur de risque principal pour favoriser la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Il existe plusieurs types de ROS, tels que l'anion superoxyde (O2-), le peroxyde d'hydrogène (H2O2), le radical hydroxyle (OH-), le dioxyde d'azote (NO2) et les radicaux libres d'oxyde nitrique (NO), etc. [25]. Une série d'antioxydants dans le corps normal comprend la vitamine A, la vitamine C, la vitamine E, le GSH, la superoxyde dismutase (SOD), le GSH-Px et le GSH-R, etc., [26]. Parmi eux, le GSH est un membre important de l'antioxydant endogène du corps. Il a les avantages de piéger les radicaux libres, d'atténuer les dommages et de maintenir l'équilibre redox dans les cellules [27]. Lorsque le corps est attaqué par des radicaux libres, le GSH peut être utilisé comme un piégeur direct de radicaux libres, un co-substrat de GSH-Px, un cofacteur d'une réaction enzymatique et un conjugué de nombreuses réactions endogènes pour améliorer le stress oxydatif et retarder le développement du diabète [28].

Notamment, de nombreux chercheurs ont conçu des nano-médicaments pour le traitement du diabète et de ses complications en se basant sur le rôle physiologique du GSH dans le stress oxydatif. Wei Wang et al. [29] ont conçu un nouveau liposome de glutathion antioxydant (GSH-LIP) à appliquer dans le traitement de la néphropathie diabétique. GSH-LIP pourrait non seulement améliorer la biodisponibilité du GSH, mais également éliminer l'excès de ROS induit par le stress oxydatif et améliorer la capacité antioxydante. Xiao et al. [30] ont développé un système d'administration composé de nanoparticules entériques Eudragit L100- cystéine/glutathion réduit (Eul-cys/GSH NPs) pour l'administration orale d'insuline. Ils ont découvert que les NP Eul-cys/GSH pouvaient favoriser l'absorption intestinale de l'insuline et prolonger le temps de réduction de la glycémie, ce qui suggérait que les NP Eul-cys/GSH pourraient être un système d'administration prometteur pour le traitement du diabète. Les conceptions de nano-médicaments ci-dessus de GSH étaient que les médicaments étaient encapsulés dans des phospholipides ou des matériaux amphiphiles, tels que des liposomes et des micelles, comme le montre la figure 2A. Kuan et al. [31] ont conçu les nanoparticules magnétiques liées au GSH qui ont été préparées par la liaison covalente du GSH et des nanoparticules. Il avait indiqué que cette nanoparticule magnétique liée au GSH pouvait conserver environ 87 % de l'activité enzymatique et obtenir un peptide de type glucagon-1, une hormone peptidique pour le traitement du diabète de type 2. Cette conception de nano-médicament combinait SH dans GSH avec silla-NH2 par liaison covalente, comme le montre la figure 2B. Mottaghipisheh et al. [32] ont découvert que des extraits de S. marianum, B. vulgaris et D. sophia combinant des nanoparticules de CuO présentaient un certain effet sur les rats diabétiques, et qu'ils pouvaient significativement diminuer la teneur en GSH-Px pour empêcher l'oxydation du GSH. Le groupe de recherche Gurunathan [33] a utilisé des nanoparticules d'Au (AuNPs) pour traiter le diabète et a compensé les lacunes du système de défense antioxydant de l'organisme. Les résultats expérimentaux ont indiqué que les niveaux de GSH, de superoxyde dismutase (SOD), de catalase et de GSH-Px étaient significativement augmentés chez les rats diabétiques traités avec des AuNPs, par inhibition de la peroxydation lipidique et de la génération de ROS pendant l'hyperglycémie. La plupart de ces nano-médicaments sont des nano-enzymes actives qui agissent directement sur le GSH ou le GSH-Px pour réguler la synthèse du GSH, comme le montre la figure 2C.

Figure 2. Les nanomédicaments pour le diabète sont conçus à base de GSH. (A) GSH a été encapsulé dans Enteric eudragit L100-cystéine pour préparer des nanoparticules de glutathion réduit (Eul-cys/GSH NPs) [30] ; (B) Nanoparticules magnétiques liées au GSH (SPION@silice-NH2). Le GSH a été mis à réagir avec de l'anhydride maléique pour former des nanoparticules SPION@silice-GSH [31] ; (C) images au microscope électronique à transmission de nanoparticules de CuO et d'enzymes de nanoparticules d'Au [32,33]

4.2. Conception de nano-médicaments basée sur le rôle du GSH dans la voie des polyols

Lorsque la concentration de glucose sanguin dans le diabète augmente et dépasse la capacité métabolique normale, une grande partie du glucose est métabolisée par la voie des polyols. L'aldose réductase (AR) dans la voie des polyols réduit le glucose excessif en sorbitol par le NADPH en tant que cofacteur. Une grande quantité d'accumulation de sorbitol entraîne un excès de sorbitol dans la cellule et endommage la perméabilité cellulaire en raison de leur faible lipophilie. Par la suite, le sorbitol ne pénètre pas dans la membrane cellulaire et provoque en outre un gonflement et une rupture cellulaire, induisant une série de diabète et le développement de complications chroniques [34-37]. Le GSSH peut épuiser le NADPH et être réduit en GSH par le GSH-R. Si la synthèse de GSH est normale, ou si une baisse spectaculaire du GSH se produit, la consommation de NADPH est appelée à augmenter [21]. Par conséquent, la voie des polyols est inversée pour limiter la production de sorbitol, ce qui fournit une nouvelle cible pour la prévention et le soulagement du diabète (figure 3A).

En concurrençant le NADPH avec le GSH-R et entraînant ainsi une quantité réduite de GSH, la voie des polyols augmente la sensibilité au stress oxydatif intracellulaire. Wang et al. [29] ont préparé de nouveaux liposomes GSH antioxydants (GSH-LIP) qui ont été appliqués dans le traitement de la néphropathie diabétique. Il a indiqué que le GSH-LIP épuisait efficacement le NADPH pour bloquer la voie des polyols et soulageait considérablement la néphropathie diabétique, ce qui fournissait une nouvelle base théorique pour la recherche sur les nano-médicaments dans le traitement de la néphropathie diabétique.

5. Conception de nano-médicaments pour la tumeur basée sur les propriétés physiologiques du GSH

5.1. Les nanoparticules mettent en œuvre des mécanismes de livraison ciblant les tumeurs

5.1.1. Ciblage passif

Le ciblage passif dépend principalement de sa taille nanométrique et de la structure microvasculaire au niveau du site tumoral. Par rapport aux tissus normaux, la plupart des tissus tumoraux présentent un remodelage vasculaire incomplet en raison d'une croissance et d'un métabolisme vigoureux, avec un écart de 10 à 1 000 nm entre l'endothélium vasculaire. Par conséquent, les nanoparticules de taille correspondante peuvent atteindre les tissus tumoraux par la circulation sanguine et s'enrichir dans les tissus tumoraux grâce à l'effet de perméabilité et de rétention améliorées (EPR) [38]. On pense généralement que les nanoparticules de 10 à 100 nm ont un meilleur effet EPR [39]. D'autre part, l'état de croissance et la densité de l'endothélium vasculaire dans les zones tumorales peuvent également affecter l'effet EPR [40].

5.1.2. Ciblage actif

Afin d'améliorer encore l'absorption du système d'administration de nano-médicaments par les cellules tumorales, la surface des nanoparticules peut être modifiée avec des ligands activement ciblés, de sorte qu'elles puissent pénétrer dans les cellules par endocytose médiée par récepteur-ligand en reconnaissant des récepteurs spécifiques sur le surface des cellules tumorales [41]. Par rapport au ciblage passif, les nanoparticules à ciblage actif ont une spécificité plus forte et peuvent augmenter de manière significative la concentration intracellulaire de médicament dans les cellules tumorales [42].

5.1.3. Système d'administration de nano-médicaments sensible au microenvironnement tumoral

Par rapport aux tissus normaux, les tissus tumoraux et les cellules présentent des caractéristiques uniques du microenvironnement, reflétant principalement les aspects suivants [43] : (1) valeur du pH : l'environnement tumoral est faiblement acide, pH 6,5–7.0. Les inclusions de cellules tumorales ou les lysosomes ont un pH inférieur de 4.0–6.0 [44] ; (2) les cellules tumorales présentent un environnement réducteur dans lequel la concentration de glutathion peut atteindre 1 à 10 mM, soit 100 à 1000 fois celle de l'environnement sanguin [45] ; (3) les mitochondries des cellules tumorales présentent un environnement oxydatif, dans lequel la concentration d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) peut atteindre le niveau mM [46]. Système d'administration de nano-médicaments sensible au pH : le changement des propriétés corporelles sous stimulation du pH entraîne la dépolymérisation des nanoparticules pour atteindre l'objectif d'administration ciblée de médicaments dans les cellules tumorales [47]. Système d'administration de nano-médicaments réducteur : en fonction de la différence de concentration entre le GSH dans les cellules tumorales et les tissus normaux, des matériaux nanoporteurs sensibles à la réduction sont conçus. Les liaisons disulfure ou dis-sélénium contenues dans le matériau de support peuvent être réduites par le GSH intracellulaire et rompues, provoquant ainsi des changements drastiques dans les propriétés du support et libérant les médicaments encapsulés [48].

5.2. Conception de nano-médicaments basée sur l'épuisement du NADPH lors de la réduction du GSSG dans la ferroptose

La ferroptose est une voie de mort cellulaire programmée caractérisée par une altération de l'homéostasie du fer et du redox. On pense généralement que la particularité de la ferroptose est l'accumulation de ROS dépendant du fer, entraînant la survenue d'une peroxydation lipidique et de la mort cellulaire [49]. De plus, la ferroptose montre également le déclin de la régulation de l'enzyme centrale GPX4 dans le système antioxydant (système glutathion). Les peroxydes lipidiques seront récupérés par GPX4. Si l'activité de GPX4 est inhibée, davantage de peroxydes lipidiques seront produits, entraînant un déséquilibre oxydatif et la survenue d'une ferroptose [50]. Par conséquent, l'inhibition de GPX4 ou la modulation de la biosynthèse du GSH pour diminuer l'activité de GPX4 sont deux approches typiques pour l'induction de la ferroptose. Le GSSG est réduit en GSH avec du GSH-R et en consommant du NADPH. Le NADPH est un agent réducteur intracellulaire essentiel pour l'élimination des hydroperoxydes lipidiques, et lorsque ces processus sont altérés, une ferroptose est déclenchée [51]. De plus, un autre mécanisme de ferroptose est l'acide arachidonique/acide adrénique (AA/AdA), dans lequel l'accumulation de PE-AA-OOH est un autre marqueur apparent de ferroptose. Il convient de noter que l'accumulation de PE-AA-OOH dans les cellules dépend de l'activité de GPX4, et PE-AA-OOH peut être oxydé en PE-AA-OH en présence de GPX4 [52-54]. Par conséquent, une déplétion en NADPH, un excès de PE-AA-OOH et un déficit en GPX4 sont généralement proposés comme les principales caractéristiques de la ferroptose induite [55–57], comme le montre la figure 3B.

Figure 3. Pathogenèse du GSH impliqué dans : (A) le mécanisme de la voie des polyols [21] ; (B) le mécanisme de la ferroptose [58].

Wang et al. [58] ont conçu le lieur azobenzène avec un polypeptide conjugué au nitroimidazole (DHM@RSL3), qui se clivait dans un environnement anaérobie. Les nano-micelles DHM@RSL3 sont entrées dans les cellules et se sont clivées pour libérer RSL3, une sorte d'inhibiteur de GPX4. Pendant ce temps, l'azobenzène épuise le NADPH, une coenzyme clé dans la synthèse du GSH et du Trx(SH)2, entraînant une diminution du contenu en GSH et Trx(SH)2, et induisant une double ferroptose pour favoriser l'apoptose des cellules tumorales. Zhao et al. [59] ont préparé un inducteur de fluorescence RSL3 fer FL, qui a été encapsulé dans des micelles pour cibler GPX4. Ils ont découvert que dans des modèles de cellules d'adénocarcinome ovarien humain résistant aux médicaments, les micelles RSL3 se sont avérées 30 fois toxiques que les micelles témoins activables. Ceci est principalement dû à une diminution du GSH, qui améliore la capacité de RSL3 à induire une ferroptose.

5.3. Conception de nano-médicaments basée sur la capacité réductrice du GSH dans le microenvironnement tumoral

5.3.1. Théorie de Redox-Sensitive dans le système d'administration de nano-médicaments

Le GSH est considéré comme le principal tampon redox mercaptan-disulfure en tant qu'agent réducteur dans les cellules [60, 61]. La concentration de GSH dans le sang ne représente que 0,1% à 1% de celle des cellules [62], le sang est donc généralement l'environnement dans lequel le GSH induit moins de réactions redox. Cependant, les cellules tumorales sont caractérisées par un métabolisme tumoral anormal et un niveau élevé de GSH lorsqu'un stress oxydatif est produit, et la concentration cytosolique de GSH dans les cellules tumorales (2–20 mmol·L −1 ) est 1000 fois supérieure à celle des cellules normales, ce qui entraîne une présentant un environnement fortement réducteur [63,64]. Cette différence extrême de concentration fait du GSH un déclencheur redox dans le système d'administration de médicaments. Par conséquent, un système d'administration de nano-médicaments ciblé sensible à l'oxydo-réduction a émergé, dont la principale caractéristique de conception est l'introduction de liaisons chimiques réactives dans le squelette du support, la chaîne latérale ou l'agent de réticulation. De plus, ces liaisons chimiques sont relativement stables dans l'environnement normal du corps humain, y compris le sang et les tissus, mais elles sont faciles à subir des réactions d'oxydoréduction avec des concentrations élevées de GSH, conduisant au clivage des liaisons chimiques pour libérer des médicaments et à une administration précise. de médicaments dans les cellules tumorales [65,66].

5.3.2. Liaisons chimiques qui réagissent avec le GSH

Les liaisons chimiques sensibles à l'oxydoréduction jouent un rôle crucial dans le système d'administration de nano-médicament ciblé sensible à l'oxydoréduction, qui équivaut à l'interrupteur du système d'administration et affecte directement la libération du médicament. Il existe certaines liaisons chimiques courantes sensibles à l'oxydo-réduction, telles que la liaison disulfure (-SS-), la liaison monothioéther (-S-), la liaison conjuguée de -Pt-O-, la liaison conjuguée au diséléniure (-Se-Se-) , la liaison conjuguée de -Se-N-, liaison mono sélénium (-Se-). Parmi eux, la liaison disulfure a été largement utilisée pour développer un système d'administration de médicaments réactif à la réduction pour le traitement du cancer. Les types et caractéristiques des liaisons chimiques courantes sensibles à l'oxydoréduction sont présentés dans le tableau 1.

5.3.3. Conception de nano-médicament basée sur différentes liaisons chimiques Nano-médicament avec SS

La liaison disulfure (SS) est l'une des liaisons de sensibilité à la réduction du GSH les plus courantes, et la principale méthode d'introduction de -SS- consiste à concevoir des promédicaments avec des liaisons sensibles à l'oxydo-réduction. Shao et al. [67] ont combiné avec succès la camptothécine et le chlorambucil par des liaisons disulfure pour concevoir un nouveau promédicament conjugué à un médicament. Sous des concentrations élevées de GSH dans les cellules tumorales, les liaisons disulfure sont détruites et libèrent efficacement ces deux médicaments anticancéreux. Par rapport à un seul médicament anticancéreux, deux médicaments anticancéreux peuvent non seulement tuer efficacement les cellules tumorales, mais aussi réduire considérablement les effets secondaires indésirables sur les cellules normales (figure 4A). Khorsand et al. [68] ont conçu les micelles dégradables sensibles au thiol constituées d'un bloc de polymère de méthacrylate marqué au disulfure pendant (PHMssEt) et d'un bloc de poly (oxyde d'éthylène) (PEO) hydrophile. La liaison disulfure dans PEO-b-PHMssEt est clivée sous l'action du GSH, conduisant à l'instabilité des micelles auto-assemblées. Cette instabilité des micelles déclenchée par le GSH a modifié leur distribution de taille et formé de gros agrégats, améliorant ainsi la libération de médicaments anticancéreux encapsulés et fournissant des applications multifonctionnelles d'administration de médicaments (figure 4B). Soleil et al. [69] ont préparé des nanoparticules PTX-SS CIT avec une double sensibilité redox plus élevée, une libération plus rapide de médicaments spécifiques à la tumeur et une activité anti-tumorale plus forte (Figure 4C). Luo et al. [70] ont conçu les nouveaux conjugués sensibles à l'oxydo-réduction en pontant PTX et OA avec une liaison disulfure (PTX-SS-OA). Les nanoparticules de PTX SS-OA présentaient une nette supériorité sur le taxol et le PTX-OA, et la tumeur a presque complètement disparu chez la souris après le traitement par les nanoparticules (Figure 4D). En outre, il existe de nombreuses conceptions de nano-médicaments pour la thérapie anti-tumorale basées sur des liaisons disulfure [71, 72], qui offrent une perspective prometteuse pour la conception du système de délivrance de nano-médicaments.

Figure 4. Conception schématique de différents médicaments anticancéreux sensibles au GSH avec une liaison disulfure. (A) Camptothécine et chlorambucil conjugués à des médicaments anticancéreux supramoléculaires à liaison disulfure (SS). Clivage des nanoparticules en CPT avec GSH [67] ; (B) micelles PEO-b PHMssEt dégradables sensibles au GSH. Clivage PEO-b-PHMssEt en PEO-b-PHMSH avec GSH [68] ; (C) le clivage des promédicaments à pont disulfure PTX-SS-CIT en différents composés avec le GSH [60] ; (D) conjugués réactifs redox en pontant PTX et OA avec une liaison disulfure (PTX-SS-OA). Clivage PTX-SS-OA en PTX avec GSH [70].''

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