Sénescence neurogliale, synucléinopathie et potentiel thérapeutique des sénolytiques dans la maladie de Parkinson, partie 1

INTRODUCTION

La maladie de Parkinson (MP) est la maladie neurodégénérative la plus courante, principalement associée à la perte de la fonction motrice. C'est également la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue, après la maladie d'Alzheimer.

Ces dernières années, la recherche a montré une relation inextricable entre l’exercice et la mémoire. À mesure que le rythme de la vie quotidienne s'accélère et que les gens se trouvent dans des environnements de travail et d'études à haute intensité, de nombreuses personnes ignorent progressivement l'importance du sport. De plus, le manque de sport affecte non seulement la santé physique mais nuit également à la mémoire.

Examinons d’abord la relation entre l’exercice et la santé du cerveau et de la mémoire. Normalement, le cerveau humain produit des neurones, qui sont des cellules qui transmettent des signaux dans tout le corps. Les connexions entre les neurones constituent notre système de mémoire. Étant donné que les souvenirs sont stockés dans les connexions et les communications entre de nombreux neurones, le cerveau est complexe et tout facteur qui affecte les neurones, notamment le mode de vie, l’alimentation, le sommeil et l’exercice, peut potentiellement affecter notre fonction cérébrale.

Deuxièmement, d’un point de vue physiologique, l’exercice contribue à maintenir la santé du corps humain et à favoriser la circulation sanguine. Pendant l’exercice, une grande quantité d’oxygène et de nutriments est transportée vers le cerveau par le sang, ce qui est très bénéfique pour la santé du cerveau. Dans le même temps, l'exercice peut libérer des endorphines dans le corps, un neurotransmetteur qui peut améliorer l'humeur et réduire l'anxiété, ce qui est très bénéfique pour améliorer la mémoire, la concentration et la créativité des gens.

Enfin, une étude à grande échelle a révélé que tant que vous faites de l'exercice pendant au moins 150 minutes par semaine, vous pouvez améliorer efficacement votre mémoire et votre efficacité d'apprentissage. De plus, une variété de sports comme la natation, la course, l’alpinisme, le vélo, la danse, etc. peuvent stimuler le cerveau humain et sont très bénéfiques pour améliorer la mémoire.

Par conséquent, nous devons croire fermement à la merveilleuse relation entre l'exercice et la mémoire, prêter attention à l'impact positif de l'exercice sur le cerveau et prôner et pratiquer activement un mode de vie sain pour atteindre une double santé du corps et du cerveau. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de Cistanche deserticola provient des multiples ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale par diverses voies.

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Bien que la MP soit considérée principalement comme un trouble du mouvement, elle peut se manifester par de graves symptômes non moteurs tels qu'un contrôle altéré de la vessie, des troubles du sommeil, des troubles émotionnels et de la constipation.

Le risque de maladie de Parkinson augmente avec l'âge, le sexe masculin, l'exposition aux pesticides et le mélanome (Chen et al., 2017 ; Delamarre et Meissner, 2017 ; Ye et al., 2020). À l'inverse, le risque de maladie de Parkinson a une relation inverse avec la consommation de nicotine, de caféine. et les taux d'urate (Chen et al., 2013 ; Bakshi et al., 2015 ; Delamarre et Meissner, 2017 ; Marras et al., 2019).

Plusieurs mutations génétiques ont été associées à un risque accru. La MP familiale est liée à des gènes tels que SNCA, PRKN, LRRK2, PINK1, FBX07, PLA2G6 et autres (Blauwendraat et al., 2020). Des cas sporadiques de MP ont été associés à des mutations génétiques dans des gènes tels que GBA, ACMSD, STK39, NMD3, STBD1, GPNMB, FGF20, MMP16, STX1B, ITGA8 et autres (Chai et Lim, 2013).

La physiopathologie sous-jacente de la MP est liée au stress oxydatif et à l'inflammation (Hald et Lotharius, 2005 ; Chen et al., 2018). Des discussions récentes et intéressantes ont également mis en évidence le rôle de la lipidopathie dans la pathologie de la MP (Fanning et al., 2020). Cependant, la protéinopathie est la marque pathologique de la maladie, comme c'est le cas dans de nombreuses maladies neurodégénératives.

La physiopathologie neurodégénérative s’est historiquement concentrée principalement sur le rôle des protéines pathogénétiques mal repliées. Par exemple, les peptides bêta-amyloïdes sont impliqués dans la maladie d'Alzheimer, la protéine 43 liant l'ADN TAR est impliquée dans la sclérose latérale amyotrophique et la dégénérescence fronto-temporallobare, la protéine huntingtine est impliquée dans la maladie de Huntington et la -synucléine est impliquée dans la MP (Arrasate et Finkbeiner, 2012; Halliday et al., 2012 ; Stefanis, 2012 ; Blokhuis et al., 2013 ;

En outre, de nombreuses maladies neurodégénératives impliquent l'agrégation de la protéine tau, notamment la maladie d'Alzheimer, la sclérose latérale amyotrophique, la dégénérescence lobaire frontotemporale et la MP (Spillantini et Goedert, 2013 ; Eftekharzadeh et al., 2018).

Le vieillissement est le plus grand facteur de risque de développer la MP (Reeveet al., 2014). Les neuf caractéristiques classiques du vieillissement cellulaire comprennent l'instabilité génomique, l'attrition des télomères, les altérations épigénétiques, la perte de protéostase, la détection des nutriments dérégulée, le dysfonctionnement mitochondrial, la sénescence cellulaire, l'épuisement des cellules souches et, enfin, l'altération de la communication intercellulaire, qui est liée à l'inflammation chronique (López-Otín et al. ., 2013).

L'hypothèse géroscientifique identifie les sept « piliers du vieillissement » suivants : les dommages macromoléculaires, l'épigénétique, l'inflammation, l'adaptation au stress, la protéostasie, les cellules souches et la régénération, et le métabolisme (Kennedy et al., 2014).

Les cellules sénescentes sont intrinsèquement liées au processus de vieillissement. Le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) des cellules sénescentes libère des cytokines et des chimiokines pro-inflammatoires et favorise l'inflammation (Coppé et al., 2008). La théorie unitaire des mécanismes fondamentaux du vieillissement, récemment développée, décrit les facettes cellulaires du vieillissement comme étant si étroitement liées que le ciblage thérapeutique d'un aspect, tel que la sénescence cellulaire, pourrait atténuer plusieurs, voire la totalité, des autres (Tchkonia et al., 2021).

En outre, la théorie unitaire des mécanismes fondamentaux du vieillissement identifie plusieurs autres caractéristiques supplémentaires liées au vieillissement, telles qu'une augmentation de la fibrose, une augmentation du CD38, une diminution du NAD+ et l'accumulation de protéines mal repliées et agrégées (Tchkonia et al., 2021). Fonctionnant selon la théorie unitaire des mécanismes fondamentaux du vieillissement, Selon les mécanismes du vieillissement, une relation directe devrait exister entre les cellules sénescentes et la protéinopathie.

Étant donné que la plupart des recherches menées sur les cellules sénescentes se sont concentrées sur les tissus périphériques, il est particulièrement intéressant d'explorer la relation entre les cellules sénescentes et la protéinopathie du système nerveux central (SNC) (Baker et Petersen, 2018). Ici, nous explorons la relation entre la synucléinopathie, les astrocytes sénescents et les microglies sénescentes dans la MP. De plus, le potentiel de l'analyse pour la thérapie dans la MP sera discuté.

-SYNUCLÉINOPATHIE DANS LA MALADIE DE PARKINSON

La protéine -synucléine est petite (14 kDa), soluble, intrinsèquement non structurée et codée par le gène SNCA (Uversky, 2003). La nature intrinsèquement désordonnée de la synucléine monomère est stable et conservée dans tous les types de cellules de mammifères (Theillet et al., 2016). La -synucléine est omniprésente dans les terminaisons présynaptiques du SNC (Jakes et al., 1994).

Bien que le fonctionnement normal de la -synucléine ne soit pas bien compris, on sait qu'elle est impliquée dans certains rôles régulateurs tels que la libération de neurotransmetteurs et la plasticité synaptique, le métabolisme de la dopamine, le remodelage membranaire et la réparation de l'ADN (Bendor et al., 2013 ; McCannet al., 2014 ; Schaser et coll., 2019). La -synucléinisoforme la plus courante trouvée chez l'homme est longue de 140 acides aminés (Jakes et al., 1994 ; Goedert et al., 2017).

Dans des conditions physiologiques normales, la structure de la -synucléine résiste à l'agrégation. La région N-terminale est amphipathique, a un pH basique, se lie aux membranes et passe d'une structure désordonnée à une structure hélicoïdale lorsqu'elle est liée aux lipides (Bartels et al., 2010, 2011 ; Theillet et al., 2016). La région N-terminale couvre les 60 premiers résidus de la synucléine et est le siège de trois mutations familiales de la maladie de Parkinson : A30P, E46K et A53T (Ono, 2017).

Le régional N-terminal comprend également le début d'une séquence de sept répétitions imparfaites de « KTEKEGV » (Dettmer et al., 2015). L'acétylation N-terminale déstabilise la -synucléine, augmente les niveaux de -synucléine et améliore la toxicité de la -synucléine (Vinueza-Gavilanes et al., 2020). Le noyau central s'étend des résidus 61 à 95 et est constitué d'acides aminés hydrophobes.

La région centrale est également appelée composant non amyloïde (NAC) et constitue le site essentiel au mauvais repliement et à l'agrégation (Ono, 2017). Dans la synucléine de type sauvage, la NAC est protégée de l'exposition cytoplasmique en raison des interactions à longue portée entre le N-terminal et le C-terminal, qui agissent pour empêcher l'agrégation (Bertoncini et al., 2005 ; Theillet et al., 2016).

De plus, on sait que les chaperons se lient à l'extrémité N-terminale autour de Tyr39, ce qui contribue en outre à prévenir l'agrégation (Burmannet al., 2020). Il a été démontré que les mutations dans le N-terminal perturbent l'interaction entre le N-terminal et le C-terminal pour favoriser l'agrégation pathologique des synucléines à gain de fonction (Bertoncini et al., 2005).

Le reste des motifs répétés imparfaits « KTEKEGV » se trouve dans la région NAD. Le C-terminal est intrinsèquement désordonné et très acide (Suzuki et al., 2018). La structure de -synucléinis est représentée à la figure 1.

Le gène SNCA chez l'homme a une localisation chromosomique de 4q22.1, une longueur de 114 226 paires de bases et contient six exons (Touchman et al., 2001). La transcription de SNCA est régulée par le récepteur bêta-2-adrénergique (B2AR), qui peut être antagonisé pour augmenter le risque de MP ou activé pour réduire le risque de MP (Mittal et al., 2017).

Les schémas de distribution cellulaire de diverses quantités de transcrits SNCA chez les humains et les souris sont présentés à la figure 2. La première mutation génétique identifiée comme étant associée à la MP est la transition G vers A au niveau du 209e nucléotide, qui entraîne la mutation A53T du gène SNCA située entre le 4e et 5e répétition de KTEKEGV (Goedert, 1997 ; Polymeropoulos et al., 1997 ; Stefanis, 2012).

La mutation A53T familiale et hautement pénétrante est héritée de manière autosomique dominante et est associée à une MP d'apparition lente (Puschmann et al., 2009).

Dans les cellules dopaminergiques PC12 de rat, il a été démontré que la mutation A53T induit la mort cellulaire liée à la synucléine en raison d'une activité réduite du protéasome, d'une augmentation des espèces réactives de l'oxygène (ROS), d'une perméabilité et d'un dysfonctionnement mitochondriaux accrus, d'une libération de cytochrome C, d'une activité accrue de la caspase3, de la caspase{{4 }}, et la caspase-12, et enfin, le stress du réticulum endoplasmique (RE) dû à l'accumulation de -synucléine dans le RE (Tanakaet al., 2001 ; Smith et al., 2005 ; Colla, 2019).Mutations de séquence dans le gène SNCA, tel que A53T, est connu pour augmenter le taux et l'ampleur de l'agrégation des -synucléines. Après l'agrégation intracellulaire des -synucléines, la dopamine s'accumule dans le cytoplasme, le sm, et la toxicité dopaminergique augmente en gravité (Tabrizi et al., 2000).

Les duplications ou les triples de SNCA de type sauvage sont également impliquées dans la pathologie de la MP, la MP avec démence, la démence à corps de Lewy et l'atrophie multisystémique (Book et al., 2018).

La triplication SNCA est liée à l'apparition précoce d'une MP familiale autosomique dominante et à une démence liée à la MP, comme le démontrent les Spellman-Muenterkindred, une famille suédo-américaine, une famille d'Italie et plusieurs autres (Singleton et al., 2003 ; Farrer et al., 2004). ; Olgiatiet al., 2015 ; Zafar et al., 2018). Les porteurs humains de la mutation triple de SNCA avaient deux fois les niveaux de contrôle d'ARNm -synucléine dans le sang et les tissus cérébraux (Miller et al., 2004).

Les niveaux de protéine soluble -synucléine ont également doublé dans le sang des porteurs triples de SNCA, tandis que la triplication génomique de la SNCA a conduit à des niveaux plus élevés d'agrégats de -synucléine insolubles dans le cerveau (Miller et al., 2004).

Les neurones DA différenciés des cellules souches pluripotentes induites par l'homme (hiPSC) d'un patient aPARK4 qui avait également une triplication SNCA ont montré des niveaux accrus de -synucléine par rapport aux neurones DA témoins dérivés de hiPSC (Fukusumi et al., 2021).

La duplication génomique de SNCA augmente également les niveaux de -synucléine et est à l'origine de la maladie de Parkinson familiale (Chartier-Harlin et al., 2004 ; Ibáñez et al., 2004). Il existe une relation directe bien établie entre le nombre de copies de SNCA, l'abondance de la -synucléine et la gravité du phénotype PD (Singleton et Gwinn-Hardy, 2004). Contrairement à la triplication, les cas de duplication SNCA ressemblent à une MP idiopathique avec une apparition tardive et une progression lente et sont épargnés par la démence (Chartier-Harlinet al., 2004 ; Ibáñez et al., 2004).

Cependant, un seul cas a été récemment décrit chez un homme présentant une duplication de SNCA qui a développé une maladie de Parkinson précoce avec une progression agressive et un déclin cognitif rapide (Kielb et al., 2021). L'accumulation anormale de synucléine phosphorylé dans un agrégat insoluble est caractéristique des corps de Lewy et des neurites de Lewy. et constitue la marque histopathologique déterminante des -synucléinopathies.

Les trois principales maladies liées à la synucléinopathie comprennent la MP, la démence à corps de Lewy (LBD) et la systématrophie multiple (MSA) (McCann et al., 2014). La maladie de synucléinopathie la plus courante est la MP (Grazia et Goedert, 2000).

Les lewyneurites ont pour la plupart une apparence mince et allongée (Braak et al., 1999). Ils sont situés dans le cytoplasme et sont plus nombreux que les corps de Lewy, notamment dans le striatum et l'amygdale (Volpicelli-Daley et al., 2014). Ils sont également largement répartis dans le noyau vagal dorsal, la région de l'hippocampe CA2/3 et le noyau basalis de Meynert (Kon et al., 2020).

Il a été démontré que les neurites de Lewy altèrent le transport axonal des autophagosomes et des endosomes qui contiennent les récepteurs Rab7 et Trk (Volpicelli-Daley et al., 2014). Les corps de Lewy sont des conglomérats de protéines sphériques bien définis, composés de synucléine mal repliée et d'autres composants. Ils sont présents chez les patients parkinsoniens, à l'exception d'une poignée de cas familiaux uniques (Johansen et al., 2018).

Les corps de Lewy sont situés dans le cytoplasme neuronal et sont répartis dans le tronc cérébral, les zones limbiques et les régions cérébrales néocorticales (Rezaie et al., 1996 ; Spillantini et Goedert, 2000). L'accumulation de corps de Lewy est en corrélation avec le vieillissement et la gravité de la démence (Saito et al., 2004). De même, la -synucléine des corps de Lewy est phosphorylée et nitrée, ce qui indique que le stress oxydatif est intrinsèque à leur formation (Giasson et al., 2000 ; Fouldset al., 2011 ; McCormack et al., 2012 ; Wang et al., 2012 ; Kellieet al., 2014).

Bien que largement reconnu comme contribuant à la neurodégénérescence, il existe un débat sur la question de savoir si les corps de Lewy jouent un rôle protecteur dans la cellule, si le processus de formation du corps de Lewy favorise la neurodégénérescence, ou si le corps de Lewy lui-même favorise la neurodégénérescence (Ono, 2017 ; Iqbal et al., 2020). ; Mahul-Mellier et al., 2020). Ces trois hypothèses sont probablement partiellement vraies.

En outre, la composition des corps de Lewy a récemment fait l'objet d'une attention renouvelée, où le rôle des composants -synucléine et -synuclée est en cours de réévaluation. Certains composants -synucléiques d'intérêt comprennent l'ubiquitine, les organites endommagés tels que les mitochondries fragmentées et les lipides (Nakamura et al., 2011 ; Lashuel, 2020).

Il est important de noter qu'il existe des preuves suggérant que la -synucléine n'est pas le constituant le plus abondant des corps de Lewy, contrairement au dogme centré sur les filaments (Lashuel, 2020). Il a été démontré que les protéines mal repliées dans les maladies neurodégénératives existent à la fois intracellulairement et extracellulairement (Peng et al.,2020). Dans la MP, les agrégations de -synucléine sont observées le plus tôt dans la progression de la maladie et sont localisées dans le bulbe olfactif et le noyau moteur dorsal du dixième nerf crânien (Peng et al., 2020 ; Wakabayashi, 2020).

La -synucléine pathologique se propage ensuite de manière rostrale à travers le tronc cérébral, le mésencéphale, le cerveau antérieur et finalement jusqu'au cortex (Braak et Del Tredici, 2017). Il a été démontré que la synucléine passe entre les neurones, des neurones aux microglies, des neurones aux astrocytes, entre les astrocytes et à travers la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​(Fellner et al., 2013 ; Loriaet al., 2017 ; Rostami et al., 2017 ; Bogale et al., 2021).

Synucléinopathie microgliale dans la maladie de Parkinson

Les microglies sont les macrophages immunitaires résidents du SNC qui surveillent les menaces homéostatiques et interviennent si nécessaire. Comme d'autres populations gliales, les microglies sont très diverses en fonction de leur localisation neuroanatomique et de leur plasticité fonctionnelle, ce qui suggère qu'elles sont influencées par des signaux environnementaux locaux (Olah et al., 2011 ; Bachiller et al., 2018 ; Liand Barres, 2018 ; Kam et al., 2020).

Par exemple, les régions des noyaux gris centraux de souris saines en microgliaine présentaient une morphologie, une densité et un nombre de cellules spécifiques à la région, une teneur et une distribution de lysosomes, des potentiels de repos membranaire et des transcriptomes (De Biase et al., 2017 ; Costa et al., 2021).

De plus, l'expérience des microglies a modifié les niveaux de -synucléine intracellulaire en fonction de leur environnement, par exemple en réponse aux cytokines ou au liquide céphalo-rachidien (LCR) des patients parkinsoniens (Bick et al., 2008 ; Schiess et al., 2010).

Les microglies de la Substantia nigra pars compacta (SNpc) diffèrent des microglies de la zone tegmentale ventrale (VTA) (Shaerzadehet al., 2020). Peut-être que des différences microgliales régionales pourraient expliquer en partie la perte de neurones dopaminergiques liée à la MP dans le SNpc, plutôt que dans le VTA. Les raisons de cette sélectivité régionale de la perte neuronale dopaminergique ne sont pas encore entièrement comprises (Krashia et al., 2019 ; Shaerzadeh et al., 2020).

Cependant, l’hypothèse selon laquelle l’activation microgliale a un rôle à jouer semble raisonnable. Par exemple, les souris surexprimant la synucléine humaine de type sauvage dans tout le SNC présentaient des niveaux accrus de microglies activées et de TNF-alpha dans les striatums dès l'âge d'un mois, puis dans la substance noire dès l'âge de 5 mois, mais pas dans d'autres zones du cerveau (Watsonet al. , 2012).

La réponse microgliale activée spécifique à la région à l'augmentation des niveaux de -synucléine a persisté aussi longtemps que la surveillance a eu lieu, soit plus de 14 mois (Watson et al., 2012). Chez les patients humains atteints de MP, l'imagerie TEP et l'analyse cérébrale post-mortem ont montré des cellules microgliales activées au niveau régional dans le mésencéphale, le cortex frontal et les cortex temporaux (Gerhard et al., 2006 ; Garcia-Esparcia et al., 2014).

Les modèles de surexpression de 1-méthyl-4-phényl-1, 2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) et -synucléine de la maladie de Parkinson chez le singe ont également montré des effets spécifiques à une région et à long terme. activation microgliale dans le SNpc (Kanaan et al., 2008; Barkholt et al., 2012).

Par conséquent, des niveaux élevés de -synucléine provoquent une activation rapide et persistante de la microglie, ce qui entraîne une augmentation des sécrétions neuroinflammatoires de la microglie.

Parmi les modèles in vitro et in vivo de MP, la -synucléine provoque une activation rapide des microglies, leur migration vers la source de -synucléine, puis augmente l'activité phagocytaire et pro-inflammatoire (Zhang et al., 2005 ; Su et al., 2008 ; Wang et al. , 2015 ; Mavroeidi et Xilouri, 2021).

La synucléine extracellulaire est éliminée par engloutissement microglial activé et autophagie, médiée par la signalisation TLR 4- NF-kB dans un processus récemment découvert et inventé sous le nom de « synucléinphagie » (Choi et al., 2020).

Cependant, l’activité phagocytaire microgliale est réduite avec l’âge (Bliederhaeuser et al., 2016). Le niveau d'activation microgliale est plus élevé en présence de mutants -synucléine par rapport à la protéine -synucléine de type sauvage, reflétant peut-être la gravité de leurs pathologies associées respectives (Roodveldt et al., 2010 ; Hoenen et al., 2016).

En effet, il a été démontré que la mutation -synucléineA53T liée à la PD augmente la production de CXCL12 microgliale dans la culture cellulaire et le SNpc de souris (Li et al., 2019). Le tissu cérébral post-mortem des patients atteints de MP a également montré une corrélation directe entre les niveaux de -synucléine et de CXCL12 (Li et al., 2019).

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