Rôle de la paraoxonase dans les maladies neurodégénératives humaines, partie 1

Abstrait:

Le corps humain possède des systèmes biologiques redox capables de prévenir ou d’atténuer les dommages causés par l’augmentation du stress oxydatif tout au long de la vie. L’une d’elles est l’enzyme paraoxonase (PON).

L'oxydation biologique est une réaction chimique qui joue un rôle très important dans notre organisme. Il nous aide à convertir les nutriments contenus dans les aliments en énergie et à maintenir la structure et le fonctionnement normaux du corps. Cependant, l’oxydation biologique n’est pas seulement bénéfique pour l’organisme, mais elle est également étroitement liée aux capacités cognitives humaines.

Les recherches sur l’oxydation montrent qu’elle se produit également dans notre cerveau. Bien que l’oxydation en elle-même ne soit pas une bonne chose, une bonne oxydation joue un rôle très important dans l’amélioration de la mémoire humaine et des fonctions cognitives. Certaines études montrent que les personnes bénéficiant d’une oxygénation adéquate obtiennent de meilleurs résultats que celles dont l’oxygénation est inappropriée ou excessive.

Alors, comment pouvons-nous garantir que notre corps bénéficie d’une bonne oxygénation ? Ce n'est pas difficile. Premièrement, nous devons garantir une alimentation et un mode de vie normaux et sains. Nous devons consommer suffisamment de vitamines et de minéraux et éviter de fumer et de consommer trop d’alcool. De plus, l’exercice est un excellent moyen d’augmenter vos niveaux d’oxydation. Une activité physique et un exercice appropriés peuvent nous aider à maintenir des niveaux d'oxydation sains en augmentant l'utilisation de l'oxygène par le corps.

En bref, l’oxydation biologique est étroitement liée aux capacités cognitives et à la mémoire humaines. Même si l’oxydation en elle-même n’est pas une bonne chose, une bonne oxydation peut nous aider à améliorer la mémoire, la cognition et l’intelligence. Nous pouvons garantir que notre corps reçoit suffisamment d’oxygène grâce à une alimentation saine, un mode de vie et une activité physique appropriée. On peut voir que nous devons améliorer la mémoire, et la Cistanche deserticola peut améliorer considérablement la mémoire car la Cistanche deserticola est une matière médicinale traditionnelle chinoise qui a de nombreux effets uniques, dont l'un est d'améliorer la mémoire. L'efficacité de Cistanche deserticola provient des multiples ingrédients actifs qu'elle contient, notamment l'acide tannique, les polysaccharides, les glycosides flavonoïdes, etc. Ces ingrédients peuvent favoriser la santé cérébrale par diverses voies.

Cliquez sur Connaître pour améliorer la mémoire à court terme

Le cluster génétique PONs est composé de trois membres (PON1, PON2, PON3) qui partagent une homologie structurelle, située à côté du chromosome sept. L'enzyme la plus étudiée est la PON1, associée aux lipoprotéines de haute densité (HDL), ayant des activités paraoxonase, arylestérase et lactonase.

En raison de ces caractéristiques, l’enzyme PON1 a été associée au développement de maladies neurodégénératives. Ici, nous mettons à jour les connaissances sur l'association des enzymes PON et de leurs polymorphismes et le développement de la sclérose en plaques (SEP), de la sclérose amyotrophique latérale (SLA), de la maladie d'Alzheimer (MA) et de la maladie de Parkinson (MP).

Mots clés : paraoxonases ; stress oxydatif ; sclérose en plaques; la sclérose latérale amyotrophique; La maladie d'Alzheimer; La maladie de Parkinson.

1. Introduction

Au fil des années, les changements et les progrès biotechnologiques ont garanti à la population une augmentation significative de l'espérance de vie qui n'implique pas nécessairement une augmentation de la qualité de vie et/ou une vieillesse en bonne santé.

Le corps humain est un organisme complexe qui maintient un équilibre de fonctions biochimiques et physiologiques essentielles. Lorsque cet équilibre est rompu, le corps humain agit pour rétablir l’homéostasie. Cependant, dans certaines situations, cela n'est pas possible et, comme caractéristique biologique, on observe que les tissus endommagés s'accompagnent d'une perte de fonction et de la mort cellulaire. De tels événements peuvent survenir dans n’importe quelle partie du corps humain : systèmes cutané, squelettique, musculaire, cardiovasculaire, respiratoire, digestif, urinaire, génital et nerveux.

Lorsque des dommages irréparables sont observés dans le système nerveux,le processus de neurodégénérescence s'établit. Les signes et symptômes sont visibles à court ou à long terme, selon l'emplacement du système nerveux central (SNC) où les dommages ont commencé. Le vieillissement est considéré comme un facteur de risque d’apparition du processus dégénératif. Par exemple, environ 50 millions de personnes vivent actuellement avec la démence et on s’attend à ce que ce nombre triple d’ici 2050 (environ 152 millions de personnes) [1,2]. L’étiologie de plusieurs maladies neurodégénératives est encore incertaine, car elles sont multifactorielles. [3,4].

Premièrement, il existe différentes maladies neurodégénératives, puisque le SNC est composé de différentes populations cellulaires, situées dans différentes zones, avec des fonctions hautement spécialisées et uniques. Cependant, certains facteurs de risque sont courants parmi ces maladies, comme l'exposition à certaines toxines ; présence de certains polymorphismes ; changements dans le métabolisme du cholestérol, diminution de l'activité antioxydante et augmentation du stress oxydatif.

Tous ces facteurs réunis favorisent la perte de fonction et la mort des cellules nerveuses [5–8]. Le transport du cholestérol humain est complexe et une intégration conjointe entre les lipoprotéines, les enzymes et les apolipoprotéines (Apo) est nécessaire, Figure 1. Le cholestérol libre peut être facilement oxydé par les espèces réactives de l'oxygène (ROS), donnant naissance à un groupe de composés appelés oxystérols.

Les oxystérols participent à plusieurs processus physiopathologiques tels que la résistance aux médicaments, la différenciation des cellules souches, la prolifération cellulaire et la mort [9-16]. Ils sont également des inducteurs de neuroinflammation et jouent un rôle dans les maladies neurodégénératives [17,18].

Un autre facteur associé aux maladies neurodégénératives est l’augmentation du stress oxydatif dans le SNC. Les processus oxydatifs du métabolisme cellulaire conduisent à la formation d'espèces réactives de l'oxygène ou de l'azote (RNS), en raison de la réduction partielle de l'oxygène moléculaire (O2) par les électrons libres et les radicaux [19,20].

Les principaux produits ROS générés après la réduction partielle de l'O2 sont l'oxygène singulet (1O2), O2•− et H2O2, tandis que les réactions ultérieures génèrent des radicaux hydroxyle (OH•) et de l'acide hypochloreux (HOCl) [19, 20].ROS et radicaux libres induire des dommages progressifs aux macromolécules telles que l'ADN, les lipides, les glucides et les protéines [21,22]. Une augmentation des ROS interfère avec la signalisation cellulaire, entraînant plusieurs changements métaboliques, notamment une modification de la perméabilité et de la fluidité des membranes phospholipidiques. De plus, le transport actif et passif des composés et des substrats à travers les cellules membranaires est également affecté [21,22].

Le corps humain possède de nombreux systèmes enzymatiques pour la protection contre les dommages génotoxiques, tels que le cytochrome P450, et directement ou indirectement via l'élimination des radicaux libres, tels que la paraoxonase (PON) [21]. Les paraoxonases protègent les HDL et les LDL du stress oxydatif en éliminant les ROS produites par le métabolisme [23]. Nous présentons ici les principales preuves décrites chez l'homme liant les enzymes paraoxonases à certaines des maladies neurodégénératives les plus fréquentes, en discutant des mécanismes d'action possibles.

2. Famille des paraoxonases

La famille des paraoxonases se compose de trois enzymes : Paraoxonase 1 (PON1), paraoxonase 2 (PON2) et paraoxonase 3 (PON3), toutes ayant des activités antioxydantes et hydrolases. Bien que les enzymes PON soient largement distribuées dans tout le corps humain, ces enzymes sont principalement synthétisées dans le foie. Ils sont présents dans différents tissus et sont principalement associés aux membranes cellulaires et à certaines lipoprotéines, bien que des enzymes libres aient été décrites dans le sang.

Historiquement, la paraoxonase doit son nom à sa capacité à hydrolyser le paraoxon, un composé de la classe des insecticides organophosphorés, en métabolite p-nitrophénol [24]. In vivo, le paraoxon, la forme la plus toxique, est un produit oxydé de biotransformation du parathion [24]. .

La famille PON peut métaboliser d'autres composés tels que les médicaments plucuronides, les composés lactones, les esters aryliques, l'acide carboxylique aromatique et les esters aliphatiques insaturés, le carbonate cyclique, les gaz neurotoxiques et certaines classes d'insecticides carbamates. lipoprotéines de densité (LDL) [25–27].

2.1. Paraoxonase 1 (PON1)

La paraoxonase 1 est une glycoprotéine dépendante du calcium de 354 acides aminés, avec un poids moléculaire de 43-47 kDa. Chez l'homme, PON1 est codé dans le chromosome sept (7q213-221), synthétisé principalement dans le foie et en petites quantités dans l'intestin grêle et les reins (30,31). PON1 a été identifié pour la première fois chez les mammifères dans les années 1950 (32). On l'a trouvé chez d'autres animaux, bien que son activité soit réduite [32-35].

PON1 est ancré dans la fraction HDL3 des lipoprotéines de haute densité (HDL) dans le plasma [36]. L'activité estérase de PON1 comprend les activités lactonase, homocystéine-thiolactone (HTase) et arylestérase (AREase) (36).

La liaison de PON1 aux HDL dans la circulation sanguine maintient toutes les activités enzymatiques PON1 stables, Figure 3. Bien que la majeure partie du PON1 en circulation se trouve dans les HDL, elle peut également être trouvée dans les lipoprotéines de très basse densité (VLDL) et les chylomicrons postprandiaux (37). PON1 peut être transféré des HDL aux VLDL et aux cellules circulantes telles que les cellules endothéliales et les macrophages qui sont en contact avec les HDL (31).

Cette enzyme maintient sa séquence signal d'extrémité N, qui est une partie hydrophobe qui lie l'enzyme aux HDL. L'enzyme possède deux sites de liaison au calcium : un pour la stabilité des enzymes et l'autre essentiel pour l'activité hydrolytique enzymatique. La modification chimique sélective des résidus d'acide aspartique (D) et d'acide glutamique (E) avec des carbodiimides empêche la liaison du Ca2+ et inactive le PON1 humain. Il contient trois cystéines résiduelles, aux positions 353, 42 et 284.

Le premier et le deuxième de ces résidus forment un pont disulfure au travers de la cystéine 284, participent à l'orientation de PON1 ou le lient à son substrat (6), et semblent essentiels à l'effet protecteur de PON1 contre l'oxydation des LDL [31,32,38].

PON1 possède des propriétés athéroprotectrices et anti-inflammatoires [39]. PON1 inhibe la formation de LDL oxydées par hydrolyse du cycle lactone dans la molécule d'homocystéine thiolactone (HTL). Il peut également dégrader certains lipides oxydés (39). En effet, PON1 module le métabolisme du RNS, stimule la production d’oxyde nitrique et réduit la formation de cellules spumeuses de macrophages [39].

Les activités PON1 arylestérase et lactonase contribuent au maintien des fonctions physiologiques des HDL dans les cellules et les tissus. Les modifications des activités PON1 et du fonctionnement des HDL ont été associées à des conditions physiologiques telles que la grossesse et le vieillissement, ainsi qu'à des conditions physiopathologiques telles que l'athérosclérose, le diabète, les maladies cérébrovasculaires et neurodégénératives, la surcharge en fer, les maladies rénales, le métabolisme des médicaments et la détoxification des composés organophosphorés. –43].

Une alimentation riche en fruits et légumes, en huiles d’olive, en polyphénols et en flavonoïdes comme la quercétine augmente l’activité de l’enzyme PON1, contribuant ainsi à la réduction du stress oxydatif dans le processus de dégénérescence [44-49].

2.3. Paraoxonase 3

PON3 est une enzyme hydrolase antioxydante d'environ 40- kDa, synthétisée dans le foie. Dans le plasma, PON3 est lié aux HDL et à l'apolipoprotéine-AI et possède de fortes propriétés antioxydantes, mais sa concentration est d'environ deux ordres de grandeur inférieure à celle de PON1 (63).

PON3 est également exprimé à de faibles niveaux dans le rein [32]. PON3 a été la dernière enzyme du groupe génétique de la famille des paraoxonases à être décrite. Actuellement, on sait très peu de choses sur sa fonction et ses caractéristiques physiologiques chez l'homme. Les enzymes PON3 et PON1 présentent certaines similitudes en termes de structure et d'activité hydrolase. Concernant la structure, les deux enzymes ont trois résidus de cystéine (Cys) hautement conservés en positions -41 ; −283 et −351 dans la chaîne protéique [64]. En ce qui concerne l'activité enzymatique, PON3 peut hydrolyser rapidement les esters carbonates cycliques et les lactones, principalement des médicaments tels que les lactones de statine.

L'activité arylestérase de PON3 est quasiment indétectable par rapport à PON1 [65]. PON3 participe à l'homéostasie tissulaire contre le stress oxydatif au même titre que les asparaoxonases -1 et -2. En effet, in vitro, PON3 hydrolyse certains produits dérivés du processus d'oxydation, tels que les phospholipides oxydés et les (hydro)peroxydes lipidiques dans l'oxLDL, supprimant la cascade de propagation de l'oxydation dans d'autres lipides et phospholipides (66).

En effet, des études antérieures ont indiqué que la diminution de la concentration de PON3 est associée à la maladie coronarienne, à l'obésité et à la maladie hépatique chronique [67-69]. De plus, dans les particules HDL provenant de patients atteints de lupus érythémateux systémique et de diabète de type 1, il a été observé que le contenu en PON3 était épuisé, associé à une athérosclérose subclinique (70).

De plus, des études récentes ont décrit une expression accrue de PON3 dans différents types de cellules tumorales [56,71]. Actuellement, six SNP sont décrits dans la région promotrice du gène PON3 : C-567T, A{{5} }G, C-746T, G-4105A, T-4970G et A-4984G. Ces polymorphismes ont peu ou pas d'influence sur la concentration en PON3 [66].

3. Maladies neurodégénératives

Le cerveau humain en bonne santé compte environ 100 milliards de neurones, interconnectés par des mécanismes biochimiques appelés synapses. De cette manière, à travers les circuits neuronaux du cerveau, la base cellulaire des souvenirs, des pensées, des sensations, des émotions, des mouvements et des compétences est créée. Lorsque des changements irréversibles se produisent dans la niche cérébrale, le processus de neurodégénérescence commence, conduisant aux différents types de maladies neurodégénératives,Figure 4.

Ce processus peut être associé à des modifications des neurones et des cellules gliales, ainsi qu'à des changements métaboliques ou à des maladies systémiques qui altèrent la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BBB) ​​et peuvent altérer les fonctions cognitives [72,73]. Ainsi, le cerveau L'environnement devient sensible aux changements pathologiques, avec perte de la fonction cellulaire, mort cellulaire, augmentation de la neuroinflammation, stress oxydatif et peroxydation lipidique. Ensemble, ces facteurs affectent à la fois les propriétés biochimiques et physiologiques de la gaine de myéline [74]. La formation de myéline dans le SNC découle de l'implication de la membrane plasmique de la macroglie autour de l'axone.

La composition structurelle du cerveau se compose de protéines (environ 15 à 30 %) et de lipides (70 à 85 %) : cholestérol (principalement non estérifié), phospholipides et glycolipides dans un rapport de 2 : 2 : 1. De plus, le cerveau contient environ 20 à 30 % du cholestérol total du corps [74,75]. Les échanges de cholestérol entre le système nerveux central et la circulation sanguine sont très limités ; cela permet d'éviter des lésions tissulaires et des blessures [75-77]. L'association entre le cholestérol et les maladies neurodégénératives est ancienne [78]. Les modifications du métabolisme lipidique dans le cerveau sont associées à l'agrégation des protéines et à l'apparition de la formation de plaques séniles (79).

De plus, dans plusieurs études récentes, la teneur en cholestérol et les modifications du gène Apo-E ont été associées à des facteurs de risque d'aggravation de la fonction cognitive et de développement de la démence [80,81]. De plus, le génotype Apo-Eε4 a été associé à l'agrégation des protéines -amyloïde et tau, toutes deux associées au développement de la démence (82-85).

Il est intéressant de noter que Thorvaldsson et al. [86] a observé une association non linéaire entre la concentration de cholestérol total (valeurs faibles et élevées) et une détérioration de la cognition. De plus, les taux de cholestérol total diminuent avec le temps et sont associés au taux de déclin cognitif. En revanche, Bennett et al. [87] n'ont pas trouvé d'association entre le cholestérol total et ses fractions plasmatiques et les triglycérides plasmatiques avec la charge amyloïde chez les personnes âgées. Cependant, il est possible que des changements dans le métabolisme lipidique se produisent dans le SNC sans que des modifications soient détectées dans la circulation sanguine.

Pour plus d'informations : 1950477648