Partie 1 : Un gradient de dopamine contrôle l'accès à la mémoire de travail distribuée dans le cortex du singe à grande échelle

Contact : Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Sean Froudist-Walsh,1 Daniel P. Bliss,1 Xingyu Ding,1 Lucija Rapan,2 Meiqi Niu,2 Kenneth Knoblauch,3,4 Karl Zilles,2,8 Henry Kennedy,3,4,5,7 Nicola Palomero-Gallagher ,2,6,7 et Xiao-Jing Wang1,7,9,*

1Center for Neural Science, Université de New York, New York, NY 10003, États-Unis

2 Centre de recherche Julich, INM-1, Julich, Allemagne

3 INSERM U846, Institut de recherche sur les cellules souches et le cerveau, 69500 ​​Bron, France

4 Université de Lyon, Université Lyon I, 69003 Lyon, France

5 Institute of Neuroscience, State Key Laboratory of Neuroscience, Chinese Academy of Sciences (CAS), Key Laboratory of Primate Neurobiology CAS, Shanghai, Chine

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SOMMAIRE

La dopamine est nécessaire pourmémoire de travail, mais comment il module le cortex à grande échelle est inconnu. Ici, nous rapportons que la densité des récepteurs de la dopamine par neurone, mesurée par autoradiographie, affiche un gradient macroscopique avec la hiérarchie corticale du macaque. Ce gradient est incorporé dans un modèle de cortex à grande échelle basé sur le connectome doté de plusieurs types de neurones. Le modèle capture une dépendance en forme de U inversé demémoire de travailsur la dopamine et les modèles spatiaux d'activité persistante observés dans plus de 90 études expérimentales. De plus, nous montrons que la dopamine est cruciale pour filtrer les stimuli non pertinents en renforçant l'inhibition des interneurones ciblant les dendrites. Notre modèle a révélé qu'une trace de mémoire d'activité silencieuse peut être réalisée en facilitant les connexions inter-zones et que l'ajustement de la dopamine corticale induit un passage de cet état de mémoire interne à une activité persistante distribuée. Notre travail représente une compréhension à tous les niveaux des molécules et des types de cellules à la dynamique des circuits récurrents sous-jacents à une fonction cognitive de base répartie dans le cortex des primates.

Cistanche peut améliorer la mémoire

INTRODUCTION

Notre capacité à réfléchir à des problèmes difficiles sans distraction est une caractéristique de la cognition. Face à un flux constant d'informations, nous devons garder certaines informations à l'esprit et les protéger de toute distraction. Par exemple, lorsque vous êtes au supermarché à la recherche de votre beurre préféré, il est important de garder à l'esprit son emballage doré distinctif et de ne pas vous laisser distraire par les nombreux autres produits laitiers. Cette fonction cérébrale s'appellemémoire de travail. La mémoire de travail engage souvent une activité neuronale persistante spécifique à l'information dont il faut se souvenir. Cette activité mnémonique est maintenue en interne dans de multiples zones corticales et sous-corticales en l'absence de stimulation externe (Funahashi et al., 1989 ; Fuster et Alexander, 1971 ; Guo et al., 2017 ; Leavitt et al., 2017 ; Mejias et Wang, 2021 ; Men-doza-Halliday et al., 2014 ; Murray et al., 2017 ; Romo et al., 1999 ; Romo et Salinas, 2003 ; Vergara et al., 2016 ; Wang, 2001 ; Zhang et al., 2019 ).

Mémoire de travailet le cortex préfrontal sont sous l'influence d'une modulation monoaminergique (Goldman-Rakic, 1995 ; Robbins et Arnsten, 2009). En fait, l'épuisement de la dopamine du cortex préfrontal et l'ablation complète du cortex préfrontal provoquent des déficits de mémoire de travail similaires (Brozoski et al., 1979). La dopamine module l'activité corticale par l'intermédiaire de ses récepteurs. Les récepteurs D1 sont le type de récepteur de la dopamine le plus exprimé dans le cortex. L'activité des neurones préfrontaux pendant la mémoire de travail dépend des niveaux précis d'activation des récepteurs D1, avec trop peu ou trop de stimulation D1 perturbant l'activité de la période de retard (Vijayraghavan et al., 2007 ; Wang et al., 2019). Cependant, la densité des récepteurs D1 n'est connue que pour des sections relativement petites du cortex du singe (Goldman-Rakic ​​et al., 1990 ; Impieri et al., 2019 ; Lidow et al., 1991 ; Niu et al., 2020 ; Richfield et al., 1989). En raison du manque de zones analysées dans les études, il n'est pas clair si la variation des densités de récepteurs D1 dans les zones corticales représente une hétérogénéité aléatoire ou un gradient systématique de modulation de la dopamine corticale.

Les récepteurs de la dopamine sont également exprimés différemment selon les différents types de neurones inhibiteurs (Mueller et al., 2018, 2020). Des types distincts de cellules inhibitrices concentrent principalement leur inhibition sur les dendrites ou somates des cellules pyramidales ou sur d'autres neurones inhibiteurs (Jiang et al., 2015 ; Tremblay et al., 2016). Par ses effets différents sur des interneurones distincts, la dopamine diminue l'inhibition des somates des cellules pyramidales et augmente l'inhibition des dendrites (Gao et al., 2003). Une première étude théorique a proposé que l'inhibition ciblée plus fortement vers les dendrites et loin des somates des cellules pyramidales pourrait augmenter la résistance de la mémoire de travail à la distraction (Wang et al., 2004a). La signification fonctionnelle des effets différentiels de la dopamine sur des types de neurones inhibiteurs distincts n'a pas encore été étudiée.

Dans ce travail, nous avons abordé deux questions ouvertes. Tout d'abord, comment la dopamine module-t-elle la distributionmémoire de travaildans un système cortical multirégional à grande échelle ? Deuxièmement, à la lumière de l'accent mis sur les types de cellules dans la physiologie corticale moderne, la dopamine contribue-t-elle à une mémoire de travail robuste contre les distracteurs en vertu d'effets différentiels sur différentes classes de neurones ? Pour répondre à ces questions, nous avons effectué une cartographie quantitative des densités de récepteurs de la dopamine D1 dans 109 zones corticales à l'aide d'une autoradiographie in vitro et construit un modèle informatique à grande échelle du cortex du macaque capable d'effectuer des tâches de mémoire de travail. Le modèle est construit à l'aide de données de connectivité de traçage rétrograde et intègre des gradients de récepteurs D1 et de synapses excitatrices. De plus, à notre connaissance, il s'agit du premier modèle de cortex à grande échelle doté de trois sous-types de neurones inhibiteurs. Nos résultats suggèrent que le déclenchement des neurones dopaminergiques peut engager une activité soutenue résistante aux distracteurs, sélective des stimuli et dans plusieurs régions du cerveau en réponse à des stimuli pertinents sur le plan du comportement. De plus, nous étendons, d'une aire locale au cortex multirégional, un mécanisme silencieux d'activité qui a été proposé pour certaines formes de trace mnésique à court terme sans activité persistante (Mongillo et al., 2008 ; Rose et al., 2016 ; Wolff et al., 2017). Nous avons constaté que ce scénario repose principalement sur la facilitation à court terme des connexions inter-zones, mais ne résiste pas aux distracteurs. La modulation améliorée de la dopamine peut convertir une trace de la mémoire interne en un état d'activité persistant actif nécessaire pour filtrer les distracteurs. Par conséquent, nos résultats contribuent à résoudre le débat actuel sur les deux scénarios contrastés qui contribuent àmémoire de travail(Constantinidis et al., 2018 ; Lundqvist et al., 2018 ; Wa-Tanabe et Funahashi, 2014) et dans quelles conditions chaque mécanisme est mis en œuvre (Barbosa et al., 2020 ; Masse et al., 2019 ; Trbutschek et al. , 2019).

RÉSULTATS

Un gradient hiérarchique des récepteurs de la dopamine D1 par neurone à travers le cortex du singe

Nous avons d'abord analysé les schémas de distribution des récepteurs D1 et D2 dans le cerveau du macaque à l'aide d'une autoradiographie in vitro des récepteurs (Figure S1). L'autoradiographie permet la quantification des récepteurs endogènes dans la membrane cellulaire grâce à l'utilisation de ligands radioactifs (Niu et al., 2020 ; Palomero-Gallagher et Zilles, 2018 ; Rapan et al., 2021). Les densités les plus élevées (en fmol/mg de protéine) des deux types de récepteurs ont été trouvées dans les ganglions de la base, avec le noyau caudé (D1, 298±28 ; D2, 188± 30) et le putamen (D1, 273±40 ; D2, 203 ±37) présentant des valeurs nettement plus élevées que les subdivisions internes (D1, 97±34 ; D2, 22±12) ou externes (D1, 55±16 ; D2, 30±11) du globus pallidus. Les densités de récepteurs D1 corticaux bruts variaient de 49 ± 13 fmol/mg de protéine dans la zone 4a du cortex moteur primaire à 101 ± 35 fmol/mg de protéine dans la zone orbitofrontale 11l (Figure 1A).

La densité du récepteur D2 dans le cortex est si faible qu'elle n'est pas détectable avec la méthode utilisée ici.

Pour comparer le gradient des récepteurs D1 avec d'autres gradients connus d'organisation anatomique dans le cortex du singe, nous avons soigneusement cartographié les données des récepteurs (figure 1A) ainsi que des données sur la densité neuronale (figure 1B; Collins et al., 2010) et le nombre de rachis (Figure 1C ; Elston, 2007) sur le modèle cortical commun Yerkes19, auquel les données de traçage des voies anatomiques (Figure 1D, i) ont été cartographiées précédemment (Donahue et al., 2016). Nous incluons ici les données de traçage rétrograde de 40 régions, quantifiées en utilisant le même protocole que dans les publications précédentes (Markov et al., 2014b). Cela augmente le nombre de zones corticales injectées de 33 %, avec des connexions aux zones 1, 3, V6, F4, F3, 25, 32, 9, 45A et OPRO (orbital proiso cortex) désormais incluses dans la base de données (téléchargeable depuis core -nets.org). Nous avons estimé la hiérarchie corticale à l'aide de données de connectivité laminaire (Figure 1D, ii ; Méthodes STAR ; Markov et al., 2014a), en élargissant les descriptions précédentes de la hiérarchie corticale basées sur moins de régions (Markov et al., 2014a ; Mejias et al., 2016). Une hiérarchie unidimensionnelle est probablement une simplification excessive de la structure de connectivité corticale. Parce que nous avons des données de connectivité pour deux modalités sensorielles distinctes, nous avons également calculé un encastrement circulaire des données de connectivité, la distance radiale du bord représentant la position hiérarchique et la distance angulaire entre les points représentant l'inverse de leur force de connectivité (Chaudhuri et al., 2015). Dans cette représentation circulaire, des hiérarchies visuelles et somatosensorielles distinctes peuvent clairement être appréciées, avec des régions d'association tombant à des angles hors des principaux axes de la hiérarchie sensorielle (figure 1E).

Pour faciliter l'interprétation fonctionnelle, nous avons divisé la densité des récepteurs D1 par la densité des neurones (Collins et al., 2010) pour permettre l'estimation du degré auquel la dopamine module les neurones individuels à travers le cortex. La densité des récepteurs D1 par neurone a culminé dans le cortex pariétal et frontal et était relativement faible dans le cortex sensoriel précoce (figure 1F). Il y avait une forte corrélation positive entre la densité des récepteurs D1 par neurone et la hiérarchie corticale (Figure 1G ; r=0.81). En raison de l'auto-corrélation spatiale entre les caractéristiques corticales (c'est-à-dire que les parties voisines du cortex ont tendance à avoir une anatomie similaire), il est possible de détecter de fausses corrélations entre des caractéristiques distinctes de l'anatomie du cerveau. Pour tenir compte de cela, nous avons généré 10 000 cartes de substitution avec une autocorrélation spatiale similaire à la carte hiérarchique (Burt et al., 2020). Aucune de ces cartes de substitution n'était aussi fortement corrélée avec la carte de densité des récepteurs D1 que la hiérarchie, ce qui donne une valeur de p inférieure à 0,0001 pour la corrélation récepteur-hiérarchie D1. Il n'y avait pas de relation significative entre l'expression du récepteur D1 et le fait qu'une zone corticale ait une couche granulaire IV (Wilcoxon rank-sum Z=0.39, p=0.70) ou le degré de dexternopyramidalisation (Kruskal - Wallis c2=1.47, p=0.48 ; Goulas et al., 2018 ; Sanides, 1962 ; Figure S2). Ce schéma d'expression des récepteurs suggère que la dopamine module principalement les zones contribuant à un traitement cognitif supérieur.

Nous avons ensuite construit un modèle à grande échelle du cortex du macaque. Nous avons placé le circuit local dans chacune des 40 zones corticales (figure 2A, à droite). Les propriétés de ces circuits locaux variaient d'une zone à l'autre sous la forme de gradients macroscopiques (Wang, 2020) de connectivité longue distance (définis par des données de traçage), de la force d'excitation (définie par le nombre d'épines) et de la modulation par les récepteurs D1 (définis par les données d'autoradiographie du récepteur). Nous avons défini les connexions entre les zones à l'aide des données quantitatives de traçage des voies rétrogrades. Dans le modèle, les connexions inter-aires sont excitatrices et ciblent les dendrites des cellules pyramidales (Petreanu et al., 2009). Les connexions excitatrices inter-zones ciblent également les cellules calrétinine (CR)/peptide intestinal vasoactif (VIP) à un degré plus élevé que les cellules parvalbumine (PV) ou calbindine (CB)/somatostatine (SST) (Lee et al., 2013 ; Wall et al ., 2016). Les champs oculaires frontaux (FEF) ont une densité anormalement élevée de cellules CR (ici CR/VIP) (Pouget et al., 2009). Pour tenir compte de cela, nous avons augmenté la proportion d'entrée inter-zones aux cellules CR/VIP dans FEF et réduit la force d'entrée aux cellules PV et CB/SST.

Une relation en U inversé entre la stimulation des récepteurs corticaux D1 et l'activité de la mémoire de travail distribuée

Nous avons simulé le modèle cortical à grande échelle lors de la réalisation d'unmémoire de travailtâche (figure 2C) avec différents niveaux de disponibilité de la dopamine corticale. Dans les simulations, stimulus sélectifLa connectivité inter-zone détermine le modèle d'activité de la mémoire de travail distribuée.Nous avons ensuite comparé le modèle d'activité de la période de retard dans le modèle avec l'activité de la période de retard observée dans plus de 90 études d'électrophysiologie (Leavitt et al., 2017). Nous avons choisi des paramètres de modèle qui produiraient une activité persistante dans le cortex préfrontal, mais nous n'avons pas adapté le modèle aux données expérimentales. Sur les 19 zones corticales dans lesquelles une telle activité a été évaluée pendant la période de retard dans au moins trois études expérimentales, 18 étaient en accord entre la simulation et les résultats expérimentaux (c2=15 : 03 ; p=0 : 0001 Figure 3A). Dans l'ensemble, l'activité persistante observée expérimentalement à partir de nombreuses études est reproduite, validant le modèle. Cela nous permet d'inspecter les propriétés anatomiques qui sous-tendent le modèle d'activité distribuée et de mieux comprendre les mécanismes cérébraux qui peuvent le produire.

Nous avons répété les simulations du modèle après avoir mélangé les données anatomiques. Les modèles d'activité de la période de retard pour 30 000 simulations basées sur l'anatomie mélangée ont été comparés au modèle observé expérimentalement. Dix mille simulations ont été exécutées en utilisant des connexions inter-zones mélangées, l'expression mélangée du récepteur D1 et l'expression mélangée de la colonne vertébrale dendritique séparément. Le chevauchement entre le modèle expérimental d'activité persistante et le modèle d'activité persistante dépendait fortement des connexions inter-zones (p=0.0004) mais pas du modèle des récepteurs D1 (p=0.71 ) ou le nombre d'épines dendritiques (p=0.46) (Figure 3B). Cette analyse suggère que les bords entre les nœuds du réseau (c'est-à-dire les connexions inter-zones) sont importants pour définir le schéma spatial de l'activité de la période de retard. Ensuite, nous avons demandé comment les nœuds eux-mêmes (c'est-à-dire les zones corticales individuelles) contribuent différemment à la mémoire de travail distribuée.

Les déficits de la mémoire de travail sont les plus sévères après des lésions des zones préfrontales à forte densité de récepteurs D1

Nous avons ensuite quantifié le degré auquel les lésions focales sur des zones individuelles du modèle ont perturbé l'activité persistante pendant la tâche de mémoire de travail (sans distracteurs). L'effet dépendait de la zone lésée et du niveau de dopamine corticale (figure 3C). Les lésions des zones pariétales préfrontales et postérieures ont causé les plus grandes réductions des taux de déclenchement de la période de retard (Figure 3D, E). Les lésions des zones frontales ont entraîné une réduction significativement plus importante des taux de déclenchement de la période de retard que les lésions des zones pariétales (Mann-Whitney U=46.0, p=0.027). Nous avons testé les effets de lésions progressivement plus grandes sur le cortex frontal et pariétal. Pour augmenter la taille des lésions, pour chaque lobe, nous avons d'abord lésé la zone qui a causé la plus grande baisse d'activité de retard lorsqu'elle était lésée individuellement, puis lésé en plus la zone qui a causé la deuxième plus grande baisse et ainsi de suite (lésion frontale 1 : 46j, lésion 2 : 46d plus 8B, lésion 3 : 46d plus 8B plus 8m, etc. ; lésion pariétale 1 : LIP, lésion 2 : LIP plus 7m, lésion 3 : LIP plus 7m plus 7B., etc.). Lors de la lésion de deux régions frontales, l'activité de la période de retard mnémonique était complètement détruite dans tout le cortex, de sorte que le réseau n'était plus en mesure d'accomplir la tâche. En revanche, des lésions progressivement plus grandes du cortex pariétal n'ont provoqué qu'une diminution progressive de l'activité de retard frontopariétal, et même lorsque tout le cortex pariétal a été retiré (10 zones), une activité de période de retard mnémonique résiduelle suffisante est restée pour permettre au stimulus de signal d'être décodé ( Figure 3F).

Nous avons ensuite abordé la capacité du modèle à maintenir une activité de période de retard spécifique à un signal en présence de distracteurs après une lésion précise de chaque zone corticale. Nous avons analysé les essais à tous les niveaux de disponibilité de la dopamine corticale. Les lésions de trois zones préfrontales (8m, 46d et 8B), mais pas d'autres zones, ont provoqué une perturbation complète de l'activité de la mémoire de travail résistante aux distracteurs dans tous les essais. Lésions dans de nombreux autres domainesa provoqué une réduction complète de l'activité de la mémoire de travail résistante aux distracteurs pour certains essais (correspondant à une plage de dopamine particulière) mais pas pour d'autres. Les sept lésions causant la plus grande perturbation des performances de la mémoire de travail se trouvaient dans le cortex frontal (six aires préfrontales et aire prémotrice F7 ; figure 3G). La réduction des performances était significativement plus importante pour les lésions des zones corticales frontales que pour les zones pariétales (Mann-Whitney U=48.5, p=0.032). Nos simulations suggèrent donc que (1) les lésions du cortex pariétal préfrontal et postérieur peuvent provoquer une perturbation significative de l'activité de la période de retard, (2) les lésions frontales ont un effet plus important sur le comportement que les lésions pariétales, et (3) des lésions plus petites, en particulier pour le cortex préfrontal, peut perturber considérablement les performances sur des tâches de mémoire de travail plus difficiles, telles que celles avec des distracteurs. En revanche, des lésions plus importantes sont nécessaires pour perturber les performances sur des tâches simples de mémoire de travail.