Partie 2 : L'actéoside neutralise les processus cataboliques induits par l'interleukine-1 -par la modulation des protéines kinases activées par les mitogènes et la voie de signalisation cellulaire NFκB
Mar 05, 2022
Contact : Audrey Hu Whatsapp/hp : 0086 13880143964 E-mail :audrey.hu@wecistanche.com
Hyang I Lim, 1 Do Kyung Kim, 1 Tae-Hyeon Kim, 1 Kyeong-Rok Kang,
L'arthrose (OA) est la maladie articulaire dégénérative la plus courante avec des douleurs articulaires chroniques causées par la dégénérescence progressive du cartilage articulaire au niveau des articulations synoviales.Actéoside, un glycoside de caféoylphényléthanoïde, a diverses activités biologiques telles qu'un effet antimicrobien, anti-inflammatoire, anticancéreux, antioxydant, cytoprotecteur et neuroprotecteur. De plus, l'administration orale deactéosideà haute dose ne provoque pas de génotoxicité. Par conséquent, le but de la présente étude est de vérifier les effets anticataboliques deactéosidecontre l'arthrose et sa voie de signalisation anticatabolique.Actéosiden'a pas diminué la viabilité des cellules de fibroblastes de souris L929 utilisées comme cellules normales et des chondrocytes primaires de rat. L'actéoside a contrecarré la perte de protéoglycanes induite par l'IL-1 - dans les chondrocytes et le cartilage articulaire en supprimant l'expression et l'activation d'une enzyme dégradant le cartilage telle que la métalloprotéinase matricielle (MMP-) 13, la MMP-1 et la MMP {{sept}}. De plus, l'actéoside a supprimé l'expression de médiateurs inflammatoires tels que l'oxyde nitrique synthase inductible, la cyclooxygénase-2, l'oxyde nitrique et la prostaglandine E2 dans les chondrocytes primaires de rat traités avec l'IL-1. Par la suite, l'expression des cytokines pro-inflammatoires a été diminuée par l'actéoside dans les chondrocytes primaires de rat traités avec IL-1 . De plus, l'actéoside a supprimé non seulement la phosphorylation des protéines kinases activées par les mitogènes dans les chondrocytes primaires de rat traités avec IL -1, mais également la translocation de NFκB du cytosol au noyau par suppression de sa phosphorylation. L'administration orale de 5 et 10 mg/kg d'actéoside a atténué la dégénérescence progressive du cartilage articulaire chez le modèle de souris arthrosique générée par la déstabilisation du ménisque médial. Nos découvertes indiquent que l'actéoside est un agent anticatabolique potentiel prometteur ou un supplément pour atténuer ou prévenir la dégénérescence progressive du cartilage articulaire.
Veuillez cliquer ici pour revenir à la partie 1
4. Discussion
L'articulation synoviale (diarthrose) est une structure anatomique complexe composée de plusieurs types de tissus différents situés à l'espace potentiel entre les os pour permettre la mobilité et la stabilité du corps en contrecarrant les différentes intensités de charge mécanique et en contrôlant les mouvements fins [16]. . Alors que la population âgée augmente dans le monde, l'arthrose apparaît comme une maladie dégénérative associée à des problèmes psychologiques et socio-économiques qui doivent être résolus de toute urgence [17]. Malheureusement, il n'existe toujours pas de médicaments efficaces pour l'arthrose ; par conséquent, la prévention de la dégénérescence du cartilage articulaire est la plus importante pour maintenir les fonctions mécaniques articulaires associées à la permission de la mobilité et de la stabilité du corps.
Généralement, l'articulation synoviale est composée de deux os pour assurer la stabilité et soutenir le muscle par les ligaments et les tendons et est entourée d'une capsule articulaire fibreuse synoviale remplie de liquide synovial pour réduire la friction entre les cartilages articulaires situés sur les surfaces articulaires des os joints. [16]. En particulier, la matrice extracellulaire (ECM) du cartilage articulaire est composée principalement de collagène de type II et de protéoglycanes qui sont synthétisés et régulés par des cellules spécialisées appelées chondrocytes. L'homéostasie du cartilage articulaire est précisément équilibrée entre l'anabolisme (synthèse de l'ECM) et le catabolisme (dégénérescence de l'ECM) dans les articulations synoviales [18]. Généralement, les facteurs cataboliques tels que les cytokines pro-inflammatoires et les médiateurs inflammatoires induisent la dégénérescence progressive du cartilage articulaire par l'expression d'enzymes dégradant le cartilage telles que la métalloprotéinase matricielle (MMP) et la métalloprotéinase à motifs thrombospondines (ADAMT) de la chon- drocytes [18]. Par conséquent, des stratégies biochimiques récentes pour prévenir ou atténuer la dégénérescence progressive du cartilage articulaire ont ciblé la suppression des enzymes dégradant le cartilage, des cytokines pro-inflammatoires et des médiateurs inflammatoires sur la base des sécurités biologiques à long terme dans les articulations synoviales [19, 20]. Des études récentes démontrent que les produits naturels, issus de la phytothérapie ou de la médecine orientale, possèdent des propriétés de sécurité biologique à long terme, anti-inflammatoires et antioxydantes et peuvent favoriser la santé des articulations et la gestion de l'arthrose en supprimant la libération de cytokines pro-inflammatoires [21].
extrait de cistanche : actéoside
L'actéoside (appelé verbascoside ; C29H36O15) est un glycoside isolé des fleurs ou des feuilles de nombreuses plantes médicinales telles que Scrophularia ningpoensis,Cistanche désertique, Digitalis purpurea et Osmanthus fragrans [22, 23]. Récemment, Henn et al. ont rapporté que la concentration élevée (100 ug/mL) d'actéoside isolé des feuilles de Plantago australis montrait non seulement moins de cytotoxicité dans les cellules de hamster chinois V79 utilisées comme cellule normale, mais n'avait pas non plus d'activités mutagènes ou génotoxiques ni de propriétés phototoxiques [6] . De plus, Perucatti et al. ont rapporté qu'un test cytogénétique in vivo consistant à donner 5 mg/kg d'actéoside à un lapin (Oryctolagus cuniculus) pendant 80 jours n'a révélé aucune toxicité avec aucune autre activité mutagène, ce qui n'a entraîné aucune cytotoxicité pour les animaux [24]. Ces études suggèrent que l'actéoside est un matériau bioactif qui peut être utilisé dans l'alimentation animale et humaine [6, 24]. Comme le montre la figure 2, similaire aux études précédentes, l'actéoside 100 μM (62,459 ug/mL) n'a pas affecté la viabilité de la lignée cellulaire de fibroblastes de souris L929 utilisée comme cellule normale et les chondrocytes primaires de rat dans la présente étude. Par conséquent, ces données indiquent que l'actéoside peut avoir assuré une sécurité biologique potentielle et peut être utilisé comme complément. L'ECM, une grande quantité pouvant atteindre 98 % du volume du cartilage, est un réseau hautement organisé d'acide hyaluronique, de protéoglycanes et de collagène de type II [25]. En particulier, les protéoglycanes sont des protéines glycosylées avec du glycosaminoglycane sulfaté pour former un réseau d'agrégation qui génère une densité de charge statique pour contrer les forces de compression lors de la fonction mécanique des articulations synoviales [25]. Par conséquent, la perte de protéoglycanes dans le cartilage articulaire des articulations synoviales entraîne une incapacité de la fonction articulaire mécanique [25]. La dégénérescence du cartilage articulaire due à la perte de protéoglycanes entraîne un déséquilibre entre les processus anaboliques et cataboliques. Par conséquent, les stratégies biologiques récentes liées à la régénération du cartilage articulaire et à la prévention ou à l'atténuation de la dégénérescence progressive du cartilage articulaire envisagent l'augmentation du processus anabolique par la synthèse de composants majeurs du cartilage articulaire tels que le protéoglycane et le collagène de type II et l'augmentation de processus anticatabolique contre les facteurs cataboliques tels que les cytokines pro-inflammatoires, les médiateurs de l'inflammation et les facteurs de croissance cataboliques. Comme le montre la figure 3, l'actéoside n'a pas seulement récupéré la teneur en protéoglycanes grâce à la neutralisation de la déplétion en protéoglycanes induite par la cytokine pro-inflammatoire IL -1 - dans les chondrocytes primaires du rat, mais a également supprimé la perte de protéoglycanes dans les tissus cartilagineux articulaires traités avec IL {{ 23}} pendant 7 jours. Prises ensemble, ces données indiquent de manière cohérente que l'actéoside peut protéger ou atténuer la dégénérescence progressive du cartilage articulaire en neutralisant le processus catabolique induit par les cytokines pro-inflammatoires dans le cartilage articulaire de l'articulation synoviale.
Les enzymes dégradant le cartilage élevées, y compris MMP-1, MMP-3, MMP-13, ADMITS-4 et ADAMTS-5 dans le liquide synovial des patients atteints d'arthrose sont les enzymes clés responsables de la dégénérescence progressive du cartilage articulaire par dégradation du collagène et du composant ECM [26, 27]. Par conséquent, l'inhibition de l'expression et de l'activation des MMP semble être une stratégie thérapeutique intéressante pour prévenir et atténuer la dégénérescence progressive du cartilage articulaire afin de maintenir la fonction mécanique des articulations synoviales [26]. Dans la présente étude, l'actéoside a supprimé efficacement l'expression et l'activation de l'enzyme dégradant le cartilage dans les chondrocytes primaires de rat traités avec la cytokine pro-inflammatoire IL-1, comme le montre la figure 4. Ces données indiquent que l'actéoside peut atténuer la dégénérescence progressive de cartilage articulaire en supprimant l'expression et l'activation du cartilage articulaire dans l'articulation synoviale avec des conditions cataboliques.
Les médiateurs inflammatoires tels que iNOS, NO, COX-2 et PGE2 font partie intégrante de la pathogenèse de l'arthrose [28]. En particulier, les cytokines pro-inflammatoires telles que IL -1 et TNF régulent à la hausse la production de NO et de PGE2 par l'augmentation d'iNOS et de COX2, respectivement, dans l'articulation synoviale avec arthrose [29, 30]. Le NO régulé à la hausse inhibe la synthèse des composants de la MEC tels que le collagène de type II et le protéoglycane. De plus, l'augmentation de la PGE2 inhibe la prolifération des chondrocytes et réduit la synthèse de l'ECM [28]. Par conséquent, la suppression des médiateurs inflammatoires peut atténuer la dégénérescence progressive du cartilage articulaire par l'inhibition de la réduction de la MEC dans l'articulation synoviale avec arthrose. Dans la présente étude, l'actéoside a efficacement supprimé la régulation à la hausse des médiateurs inflammatoires, comme le montre la figure 5. Ces données indiquent de manière cohérente que l'actéoside peut atténuer la dégénérescence progressive du cartilage articulaire par la suppression des médiateurs inflammatoires dans l'articulation synoviale avec arthrose.
De plus, la surexpression de cytokines pro-inflammatoires par la membrane synoviale et les chondrocytes enflammés est un facteur pathogène de risque majeur dans la pathogenèse de l'arthrose. En particulier, l'expression de la cytokine pro-inflammatoire serait générée par la membrane synoviale au stade de l'initiation de l'arthrose. Séquentiellement, les cytokines pro-inflammatoires régulées positivement activent les chondrocytes pour exprimer leur propre expression et synthétiser les enzymes dégradant le cartilage, les chimiokines et les médiateurs inflammatoires [31]. Par conséquent, la suppression des cytokines pro-inflammatoires peut prévenir l'arthrose et peut atténuer la dégénérescence progressive du cartilage articulaire par l'inhibition d'autres cytokines pro-inflammatoires, des médiateurs inflammatoires et des enzymes dégradant le cartilage. Dans la présente étude, l'actéoside a supprimé la production de cytokines pro-inflammatoires telles que CINC-2, CINC-3, CNTF, fractalkine, IL-1, IL-1, leptine, MCP{ {7}}, MIP-3 et -NGF dans les chondrocytes primaires de rat traités avec IL-1 par rapport à IL-1 seul, comme le montre la figure 6.
Gouze et al. ont rapporté que CINC-2 était significativement augmenté dans les chondrocytes traités avec IL-1 similaire à notre étude [32]. Cependant, une étude récente a montré que le traitement rachidien des entrées douloureuses est étroitement altéré au cours de la pathogenèse de l'arthrose [33]. En ce qui concerne les douleurs articulaires, CINC-2 et CINC-3 ont été significativement régulés à la hausse dans la corne dorsale de la colonne vertébrale des animaux OA générés par l'injection intra-articulaire d'iodoacétate monosodique dans l'articulation du genou [34, 35]. Bien que le rôle physiopathologique de CINC-2 et CINC-3 dans la pathogenèse de l'arthrose soit encore largement inconnu, ces études indiquent que l'expression de CINC-2 et CINC-3 dans la colonne vertébrale dorsale La corne dans des conditions d'arthrose peut être étroitement associée au développement de douleurs articulaires au cours de la pathogenèse de l'arthrose.
herbe de cistanche
Le CNTF, qui est un facteur neurotrope pluripotent et est lié à la famille des cytokines qui comprend IL-6, IL-11, la famille des inhibiteurs de la leucémie et l'oncostatine, se lie et signale le maintien de l'homéostasie osseuse à travers le sous-unité du corécepteur gp130 [36]. Bien que la fonction biologique du CNTF soit encore largement inconnue dans l'arthrose, des études récentes ont montré que la signalisation du CNTF-gp130 peut être associée au remodelage osseux pathologique évident dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), les maladies parodontales, les spondylarthropathies et l'arthrose en régulant la différenciation et activité des ostéoblastes, des ostéoclastes et des chondrocytes [36]. De plus, une étude récente a montré que le -NGF, un facteur neurotrophique impliqué dans la régulation physiologique des cellules neuronales, était régulé positivement dans le sang et le liquide synovial chez les patients atteints d'arthrose [37]. Cependant, plusieurs études ont rapporté que le blocage du NGF réduit la douleur liée à l'arthrose [38–40]. Par conséquent, les facteurs neurotrophiques, y compris le CNTF et le NGF, sont non seulement considérés comme des facteurs de risque pathogènes de la progression de l'arthrose, mais fournissent également le lien neurologique entre la dégénérescence progressive du cartilage articulaire et le développement de la douleur chronique de l'arthrose. De plus, il a été considéré comme une molécule de ciblage thérapeutique pour réduire la douleur chronique liée à l'arthrose.
La fractalkine, également connue sous le nom de chimiokine CX3CL1, est exprimée de manière exubérante dans les chondrocytes articulaires humains et de rat adultes traités avec IL-1 [41, 42]. Des études récentes ont rapporté que la fractalkine favorise l'expression de MMP- 3 par les voies de signalisation cellulaire CX3CR1, c-Raf, MEK, ERK et NFκB dans le tissu synovial obtenu à partir de patients atteints d'arthrose [43]. De plus, l'analyse de la méthylation de l'ADN à l'échelle génomique dans les chondrocytes OA a révélé que le gène de la fractalkine était non seulement hypométhylé mais également constamment corrélé à son expression d'ARNm [44]. MCP-1, membre de la famille des chimiokines pour induire l'inflammation, déclenche la chimiotaxie et la migration transendothéliale des monocytes vers la lésion inflammatoire. Récemment, Xu et al. ont rapporté que l'axe 2 du récepteur MCP-1 et de la chimiokine (motif CC) est impliqué dans la dégradation du cartilage articulaire par l'expression de MMP-13 et l'augmentation de l'arthrose
apoptose des chondrocytes [45]. De plus, MIP-3 également appelé chimiokine CCL20 est abondamment exprimé dans le cartilage articulaire des patients atteints d'arthrose et augmente la dégénérescence progressive du cartilage articulaire par l'expression d'enzymes dégradant le cartilage telles que MMP-1 et MMP -3, médiateur inflammatoire tel que PGE2 et cytokine pro-inflammatoire IL-6 [46]. Par conséquent, les chimiokines telles que fractalkine, MCP-1 et MIP-3 ont également été considérées comme un facteur de risque physiopathologique pour initier la progression de l'arthrose.
La leptine est une hormone peptidique appartenant aux adipokines, qui sont des cytokines sécrétées par le tissu adipeux [47]. Des études récentes ont rapporté que le niveau de leptine est non seulement significativement élevé dans le corps humain obèse, mais également augmenté dans le sérum et le liquide synovial prélevés chez les patients atteints d'arthrose, ce qui est corrélé à la sévérité de l'arthrose [48]. Ainsi, des études récentes ont suggéré que les expressions de la leptine et de son récepteur ont été considérées positivement comme un facteur de risque associé au développement de l'arthrose [49-51]. [52]
La famille IL-1, y compris IL-1 et IL-1, est considérée comme la cytokine la plus importante associée à la pathogenèse de l'arthrose qui induit le processus catabolique inflammatoire combiné à d'autres facteurs cataboliques tels que le vieillissement, l'obésité et les lésions articulaires traumatiques [53]. Généralement, le niveau de la famille IL-1 dans le liquide synovial, la membrane synoviale, le cartilage articulaire et l'os sous-chondral est élevé dans l'articulation synoviale des patients atteints d'arthrose [54]. Après que la famille IL-1 se soit liée à leurs récepteurs, elle manifeste la dégénérescence progressive du cartilage articulaire par l'expression d'autres cytokines, chimiokines, molécules d'adhésion, médiateurs inflammatoires et enzymes dégradant le cartilage par la phosphorylation de la signalisation cellulaire des facteurs transcriptionnels comme le NFκB et les MAPKs [54]. Comme le montre la figure 7, l'actéoside a non seulement réduit la phosphorylation de ERK1/2, p38 et JNK, mais a également inhibé la phosphorylation de NFκB dans les chondrocytes primaires de rat traités avec IL-1 . De plus, la figure 8 montre que l'actéoside a inhibé la translocation de NFκB du cytosol au noyau dans les chondrocytes primaires de rat traités avec IL-1. Par conséquent, nos résultats indiquent systématiquement que l'actéoside neutralise les effets cataboliques induits par l'IL -1 - tels que l'expression d'enzymes dégradant le cartilage et la production de cytokines pro-inflammatoires et de médiateurs inflammatoires par l'inactivation des voies de signalisation cellulaire telles que MAPK et NFκB dans les chondrocytes primaires de rat. Récemment, comme dans notre étude, Qiao et al. ont rapporté que l'actéoside inhibe la réponse inflammatoire chez les animaux induits par l'arthrose [55]. Ils ont montré la suppression des cytokines inflammatoires par l'inactivation de la voie de signalisation JAK/STAT dans le tissu synovial d'animaux OA induits par le DMM qui ont reçu une injection intrapéritonéale d'actéoside [55]. Cependant, pour estimer l'efficacité de l'actéoside en tant que supplément préventif de l'arthrose, l'actéoside a été administré par voie orale à des animaux arthrosiques induits par le DMM dans la présente étude. Par la suite, l'altération du cartilage articulaire a été évaluée histologiquement comme le montre la figure 9. Notre évaluation histologique a montré que l'administration orale d'actéoside empêchait systématiquement la dégénérescence progressive du cartilage articulaire en inhibant la perte de protéoglycanes chez les animaux arthrosiques induits par le DMM.
cistanche actéoside
5. Conclusions
Nos résultats suggèrent que l'actéoside est capable d'administration orale et peut être utilisé comme un complément efficace pour prévenir ou atténuer l'arthrose sur la base de la sécurité biologique et des effets anticataboliques contre les cytokines pro-inflammatoires.
Références
[1] JS Di Chen, W. Zhao, T. Wang, L. Han, JL Hamilton et H.-J. Je suis, "L'arthrose : vers une compréhension globale du mécanisme pathologique," Bone Research, vol. 5, non. 1,2017.
[2] G. Musumeci, FC Aiello, MA Szychlinska, M. Di Rosa, P. Castrogiovanni et A. Mobasheri, "L'arthrose au XXIe siècle : facteurs de risque et comportements qui influencent l'apparition et la progression de la maladie", International Journal of Molec - ular Sciences, vol. 16, non. 12, pages 6093–6112, 2015.
[3] A. Ghouri et PG Conaghan, "Perspectives de thérapies dans l'arthrose", Calcified Tissue International, 2020.
[4] B. Klimek, "6'-0-Apiosyl-verbascoside dans les fleurs de molène (espèce Verbascum)", Acta Poloniae Pharmaceutica, vol. 53, non. 2, pages 137 à 140, 1996.
[5] F. Pardo, F. Perich, L. Villarroel et R. Torres, "Isolation de verbascoside, un constituant antimicrobien des feuilles de Buddleja Globo", Journal of Ethnopharmacology, vol. 39, non. 3, p. 221- 222, 1993.
[6] JG Henn, L. Steffens, ND de Moura Sperotto, et al., "Évaluation toxicologique d'un extrait hydroéthanolique standardisé de feuilles de Plantago australis et de son composé principal, le verbascoside", Journal of Ethnopharmacology, vol. 229, p. 145-156, 2019.
[7] M. Khullar, A. Sharma, A. Wani et al., "L'actéoside améliore les réponses inflammatoires par la voie NFkB dans les lésions hépatiques induites par l'alcool", International Immunopharmacology, vol. 69, p. 109–117, 2019.
[8] TW Hwang, DH Kim, DB Kim et al., "Effet anticancéreux synergique de la chimiothérapie du glioblastome à base d'actéoside et de témozolomide", International Journal of Molecular Medicine, vol. 43, non. 3, p. 1478–1486, 2019.
[9] X. Li, Y. Xie, K. Li et al., « Antioxydation et cytoprotection de l'actéoside et de ses dérivés : comparaison et chimie mécaniste », Molécules, vol. 23, non. 2, p. 498, 2018.
[10] M. Li, F. Zhou, T. Xu, H. Song et B. Lu, "Acteoside protège contre les dommages aux neurones dopaminergiques induits par l'OHDA via la voie de signalisation Nrf2-ARE, " Toxicologie alimentaire et chimique, vol. 119, pages 6 à 13, 2018.
