Partie 2|L'actéoside supprime l'ostéoclastogenèse médiée par RANKL en inhibant l'induction de C-Fos et la voie NF-kB et en atténuant la production de ROS

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Partie 2|Comment les Actéosides favorisent-ils la croissance osseuse ?

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Discussion

Le remodelage osseux est étroitement régulé par l'équilibre entre la formation osseuse par les ostéoblastes et la résorption osseuse par les ostéoclastes. Une résorption osseuse prolongée et excessive provoque un déséquilibre du renouvellement squelettique, entraînant des maladies de résorption osseuse. Pour explorer les effets deactéosidesur l'ostéoclastogenèse, nous avons utilisé deux macrophages, des BMM cultivés primaires et des cellules RAW264.7. Ces cellules ont été stimulées avec RANKL pour se différencier en ostéoclastes en présence et en l'absence deactéoside. Nous avons montré pour la première fois queactéosideinhibe la différenciation et la formation des ostéoclastes.Actéosidelui-même aux concentrations examinées n'a pas provoqué de diminution de la viabilité des macrophages cultivés primaires dans les conditions de croissance et de différenciation.Actéosidele traitement a également diminué l'activité de résorption des ostéoclastes matures. Ces résultats suggèrent que l'actéoside supprime la formation ostéoclastique des macrophages et l'activité de résorption des ostéoclastes. Les résultats de notre système de culture, qui n'incluaient ni ostéoblastes ni cellules stromales, suggèrent également que l'actéoside empêche la formation d'ostéoclastes en agissant directement sur les précurseurs des ostéoclastes. RANKL active les MAPK, notamment p38, ERK et JNK. Ces trois kinases sont impliquées dans la différenciation ostéoclastique précoce et ainsi leur inhibition pharmacologique ou avec une transfection JNK dominante négative supprime l'ostéoclastogenèse induite par RANKL [29]. Nos résultats ont révélé queactéosidele prétraitement a inhibé toutes ces kinases, indiquant une régulation à la baisse non spécifique des MAPK. Ce résultat différait en partie du rapport précédent selon lequel l'EGCG, le principal composé anti-inflammatoire du tee vert, atténuait spécifiquement l'activation de JNK sans affecter l'activation de p38 dans les BMM stimulés par RANKL [7]. Il a également été rapporté que le paeonol, un composé anti-inflammatoire dérivé d'une herbe chinoise, inhibe la phosphorylation de ERK et de p38, mais pas de la malbouffe, dans les cellules RAW264.7 stimulées par RANKL [30]. En revanche, la silibinine, un nouvel inhibiteur de l'os, a atténué l'activation induite par les rangs de p38, ERK et JNK [31]. Ces résultats suggèrent que les effets des composés anti-résorption sur l'activation de MAPK par RANKL dépendent du composé, bien que les trois MAPK soient impliquées dans l'ostéoclastogenèse précoce. Compte tenu de l'observation selon laquelle l'actéoside atténuait les niveaux de p-JNK dans les BMM stimulés par RANKL, même à 1 mm, le blocage de JNK plutôt que de p38 MAPK ou ERK semblait être un événement plus spécifique dans leactéoside-anti-ostéoclastogenèse médiée dans les cellules. Bien que l'actéoside à la même concentration n'ait pas réduit le nombre d'ostéoclastes dans les BMM, il y a eu une diminution significative de la formation de fosses par traitement à l'actéoside. Nous avons également constaté qu'un prétraitement avec SP600125, un inhibiteur pharmacologique spécifique de JNK, empêchait considérablement la formation d'ostéoclastes (données non présentées). Collectivement, ces résultats suggèrent que la signalisation médiée par JNK est étroitement liée à la suppression médiée par l'actéoside de l'ostéoclastogenèse stimulée par RANKL. La signalisation NF-kB régule les événements cellulaires, y compris l'apoptose, la progression du cycle cellulaire, l'adhésion cellulaire, la production de cytokines et la survie dans les macrophages [32]. La signalisation NF-kB est également requise pour le développement des ostéoclastes, ce qui a été démontré par l'apparition d'ostéopétrose chez les souris NF-kB-knockout [33,34]. Par conséquent, l'inhibition de NF-kB est proposée comme une cible efficace pour les agents anti-résorption pour réguler à la baisse l'activité des ostéoclastes et traiter l'ostéoporose. La modification post-traductionnelle des protéines de la sous-famille NF-kB est cruciale pour moduler l'activité de NF-kB. En particulier, la phosphorylation de la sous-unité p65 et de la kinase IkB est essentielle pour que NF-kB induise l'ostéoclastogenèse [7]. Nos résultats actuels ont montré que la stimulation de RANKL augmentait l'activité de liaison à l'ADN de NF-kB et la phosphorylation de la sous-unité p65 et d'Ikea ​​dans les cellules BMM et RAW264.7. Le prétraitement avec l'actéoside a inhibé ces augmentations induites par RANKL, entraînant une activité NF-kB régulée à la baisse. Par conséquent, ces résultats suggèrent qu'en plus des MAPK, la signalisation NF-kB est la principale cible de l'actéoside dans l'inhibition de la différenciation et de la formation des ostéoclastes à partir de macrophages stimulés par RANKL. En plus de la signalisation NF-kB, la voie c-Fos/c-Jun/NFATc1 joue un rôle clé dans le développement des ostéoclastes, ainsi l'absence de l'une de ces protéines peut arrêter l'ostéoclastogenèse [35,36]. Dans cette étude, nous avons découvert que l'actéoside empêchait l'expression de c-Fos et de NFATc1 induite par RANKL aux niveaux de l'ARNm et des protéines. . Le blocage de la voie JNK/c-Jun avec un inhibiteur de JNK a diminué la formation d'ostéoclastes induite par RANKL et l'expression de c-Fos et NFATc1 [7]. Nos résultats et les découvertes précédentes suggèrent que l'inhibition de la signalisation médiée par JNK par l'actéoside est étroitement associée à la prévention de c-Fos et NFATc1 médiés par RANKL

expression, qui supprime la différenciation des ostéoclastes dans les macrophages. Différences dans les effets deactéosidesur les BMM et les cellules RAW264.7 sont au moins en partie dues à des différences de sensibilité à l'inhibition de JNK. Le TNF-a peut induire une ostéoclastogenèse indépendamment de la signalisation RANKL-RANK [37]. L'IL-1 est un puissant médiateur de la destruction osseuse pathologique induite par une déficience ou une inflammation en œstrogène[7]. La perturbation du récepteur IL-1 de type I ou de la signalisation IL-1 peut inverser la perte osseuse induite par l'ovariectomie [38] ou la polyarthrite rhumatoïde [39]. Cette étude a démontré la capacité deactéosidepour réduire la production de cytokines inflammatoires telles que TNF-a, IL-1b et IL-6 dans les macrophages. On pense que l'actéoside inhibe la production de cytokines inflammatoires en supprimant la signalisation p38 kinase et ERK, car l'activation de ERK1/2, p38 MAPK ou les deux est nécessaire à la production induite par les lipopolysaccharides de ces cytokines dans les macrophages [40,41]. Il a également été rapporté que la lutéoline, un composé inflammatoire, supprime la production de médiateurs inflammatoires en inhibant l'activation de p38 MAPK [42]. Dans cette étude, nous avons également constaté que l'actéoside atténuait la perte osseuse chez les souris ovariectomisées, comme en témoigne la force de fracture maximale restaurée. au milieu du fémur droit et la disparition de l'os cortical ostéoporotique. L'administration orale d'actéoside a régulé à la baisse les augmentations induites par l'ovariectomie des taux sériques d'IL-1b et d'IL-6, mais pas d'ALP. L'augmentation des taux sériques de calcium, de TRAP et d'OC dans l'OVX a également été inhibée par un traitement oral à l'actéoside, ce qui suggère que l'actéoside atténue l'altération des biomarqueurs spécifiques de la formation osseuse ainsi que de la résorption. Comme l'ostéoporose est caractérisée par une densité de masse réduite et une microarchitecture osseuse trabéculaire détériorée, la perte osseuse trabéculaire induite par l'OVX et l'altération des paramètres morphométriques ont été significativement inhibées par l'administration orale d'actéoside. Ces découvertes suggèrent queactéosidepeut être utilisé comme agent anti-résorption pour traiter l'ostéoporose en inversant l'activation déséquilibrée des ostéoclastes. Cependant, les ostéoblastes sont le principal facteur responsable de la formation de nouveaux os. Ainsi, un agent capable d'augmenter la prolifération ou la différenciation des ostéoblastes est nécessaire pour améliorer la formation osseuse [30]. En revanche, nous avons constaté que l'actéoside n'affectait pas la différenciation ou la minéralisation des ostéoblastes dans les cellules de la moelle osseuse traitées au DAG. Pris ensemble, nos résultats suggèrent que l'actéoside a un effet anti-résorption mais n'affecte pas directement la formation osseuse. Des expériences plus détaillées analysant des paramètres spécifiques à l'os in vivo et in vitro sont nécessaires pour clarifier si l'actéoside profite ou non à l'ostéoblastogenèse. La présente étude met en évidence l'effet inhibiteur de l'actéoside sur la différenciation des ostéoclastes et la résorption osseuse en supprimant les MAPK et plusieurs facteurs transcriptionnels tels que NF-kB , c-Fos et NFATc1. Les données suggèrent deux mécanismes possibles par lesquels l'actéoside a ces avantages. Une possibilité est queactéoside.

inhibe l'ostéoclastogenèse en raison de son potentiel antioxydant. De nombreuses études ont démontré que la production de ROS médiée par les récepteurs peut servir de médiateur de signalisation en aval [43-45]. Quelques kinases et facteurs de transcription sont sensibles à l'état redox cellulaire, qui affecte divers événements cellulaires. RANKL stimule la production de ROS, qui médie les réponses cellulaires induites par RANKL pour la différenciation des ostéoclastes [24]. Un prétraitement avec des antioxydants, tels que la N-acétylcystéine et le glutathion, a empêché la génération de ROS médiée par RANKL, indiquant que les antioxydants réduisent la perte osseuse en réduisant la reproduction induite par RANKL [24]. Conformément à ces résultats, la présente étude révèle queactéosideatténue les ROS intracellulaires produites dans les BMM au cours de la différenciation des ostéoclastes de manière dose-dépendante. Cette observation suggère que l'inhibition de l'ostéoclastogenèse est au moins en partie due au potentiel antioxydant de l'actéoside. Nous suggérons également que l'actéoside pourrait réguler à la baisse l'afflux de Ca2 plus, supprimant ainsi l'ostéoclastogenèse. Il a récemment été rapporté que l'actéoside inhibait les allergies de type I en régulant à la baisse/la signalisation NFAT et JNK dans les cellules basophiles [46]. Le récepteur sensible au calcium est étroitement lié à la régulation de l'ostéoclastogenèse [47]. Cette relation suggère qu'un canal calcique est impliqué dansactéoside- Inhibition induite de la différenciation et de la formation des ostéoclastes. Cependant, d'autres études sont nécessaires pour explorer les mécanismes exacts par lesquels l'actéoside agit comme un agent anti-résorptif par la modulation de Ca2 plus l'homéostasie.

En conclusion, nos résultats actuels montrent que l'actéoside inhibe la différenciation des ostéoclastes induite par le RANKL à partir des macrophages BMM et RAW264.7 et supprime la résorption osseuse par les ostéoclastes matures.Actéosideempêche également l'activation induite par RANKL de trois MAPK et facteurs de transcription bien connus tels que NF-kB, c-Fos et NFATc1, ainsi que la production de cytokines inflammatoires telles que TNF-a, IL-1b, et IL-6. De plus, l'administration orale d'actéoside atténue l'ostéoporose induite par l'ovariectomie, bien qu'elle n'affecte pas l'ostéoblastogenèse à partir des cellules de la moelle osseuse. Collectivement, ces résultats suggèrent que le côté CTE a des rôles bénéfiques dans la réduction de la formation et de l'activité des ostéoclastes en tant qu'agent anti-résorptif puissant.

Renseignements à l'appui

Figure S1 Structure chimique de l'actéoside.

(TIF)Figure S2Actéosideempêche la formation de fosses induite par RANKL dans les BMM. A BMM ont été prétraités avec les doses indiquées deactéosidependant 2 h dans des plaques 24-puits recouvertes d'os et stimulées avec 50 ng/ml de M-CSF et 100 ng/ml de RANKL pendant 7 jours. La formation de piqûres a été observée au microscope optique. B, les BMM ont été cultivées avec du M-CSF et du RANKL en présence de diversactéosideconcentrations ({{0}}–20 mM), et 7 jours plus tard, la zone résorbée a été quantifiée à partir de 3 expériences indépendantes et exprimée en pourcentage du contrôle (n=4 par expérience). *p,0.05, **p,0.01 et ***p,0.001 par rapport aux cellules cultivées avec M-CSF et rang.

Figure S3 L'actéoside atténue la production de cytokines inflammatoires dans les cellules RAW264.7 stimulées par RANKL.

Les cellules ont été prétraitées avec des concentrations croissantes (0–10 mM) deactéosidependant 2 h suivi d'une stimulation avec 100 ng/ml RANKL pendant 48 h. Les niveaux de TNF-a, IL-1b et IL-6 ont été déterminés à l'aide de kits ELISA. ***p,0.001 vs cellules sans RANKL et actéoside. #p, 0,05 et ##p, 0,01 par rapport aux cellules stimulées avec RANKL uniquement.

Les contributions de l'auteur

A conçu et conçu les expériences : S-YL J-CL. Réalisé les expériences : S-YL K-SL S-HK SHY. Analyse des données : K-SL S-YL J-CL. Réactifs/matériels/outils d'analyse fournis : S-YL SHY J-CL. A écrit l'article : S-YL SHY J-CL.

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