Partie Ⅰ : La pathologie de la biosynthèse de l'aldostérone et son action
Apr 14, 2023
Abstrait
L'aldostérone joue un rôle clé dans le système rénine-angiotensine-aldostérone pour maintenir le volume de liquide et l'homéostasie du métabolisme des électrolytes. L'action de l'aldostérone est médiée par le récepteur minéralocorticoïde et la 11 -hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (11 -HSD2). Son action excessive peut provoquer directement des lésions tissulaires dans les organes cibles, telles que la fibrose myocardique et vasculaire, en plus de la maladie rénale chronique. Il a également été rapporté qu'une action excessive de l'aldostérone était associée au déséquilibre du métabolisme des électrolytes dans les maladies inflammatoires de l'intestin et au développement d'une maladie pulmonaire. L'aldostéronisme est initialement classé comme primaire et secondaire. L'aldostéronisme primaire est plus fréquent et est connu pour entraîner une hypertension secondaire et des dommages cardiovasculaires ultérieurs. L'aldostéronisme primaire est également divisé en différents sous-types, les adénomes producteurs d'aldostérone étant les plus courants et représentant la majorité des aldostéronismes primaires unilatéraux. L'aldostéronisme bilatéral est dominé par l'hyperplasie diffuse productrice d'aldostérone et les petits nodules ou nodules producteurs d'aldostérone comme principaux sous-types. Il a été rapporté que toutes ces lésions productrices d'aldostérone présentaient des mutations somatiques, notamment KCNJ5, CACNA1D, ATP1A1 et ATP2B3, qui sont toutes associées à une production excessive d'aldostérone. Parmi les mutations ci-dessus, les mutations somatiques de KCNJ5 sont les plus courantes dans les adénomes producteurs d'aldostérone et sont principalement composées de cellules claires avec une expression abondante d'aldostérone synthase. En revanche, des mutations cacna1d dans les nodules producteurs d'aldostérone ou les nodules producteurs d'aldostérone sont fréquemment observées non seulement chez les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire, mais également dans la région glomérulaire des glandes surrénales normales, ce qui peut éventuellement conduire à une production autonome d'aldostérone entraînant une aldostérone primaire normale ou apparente. hyperaldostéronisme, mais dont les détails restent flous.
Mots clés
aldostérone; 11 -hydroxystéroïde déshydrogénase ; récepteur minéralocorticoïde; pathologie; hyperaldostéronisme primaire ;Extrait de cistanche.
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Introduction
L'aldostérone est un composant clé du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS), qui maintient l'homéostasie du volume de liquide et du métabolisme des électrolytes (Laragh et al. 1972, Laragh et Sealey 2011, Patel et al. 2017), et est produite dans la glande surrénale zone glomérulaire (ZG) du cortex. L'aldostérone peut se lier au récepteur des minéralocorticoïdes (MR) et réguler la réabsorption de l'eau, du sodium et du potassium (Booth et al. 2002 ; Nakamura et al. 2016 ; Seccia et al. 2018). Cependant, la RM peut être activée non seulement par des minéralocorticoïdes tels que l'aldostérone, mais également par des glucocorticoïdes, notamment le cortisol et la corticostérone, car ils ont une affinité de liaison similaire à la MR (Krozowski et Funder 1983 ; Arriza et al. 1987 ; Sheppard et Funder 1987). Ainsi, l'11 -hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (11 -HSD2) joue un rôle clé dans la transmission de la spécificité des minéralocorticoïdes par la dégradation in situ du cortisol ou la conversion du cortisol en cortisone, et cette enzyme a peu d'affinité de liaison pour le MR et , tel que rapporté par notre groupe, co-localise avec la RM dans presque tous les tissus humains (Edwards et al. 1988 ; Funder et al. 1988 ; Hirasawa et al. 1997,1999,2000 ; Stewart et al. 1987 ; Suzuki et al. 1998 ; Takahashi et al. 1998). De plus, il a été rapporté que l'aldostérone affecte la fonction de nombreux organes autres que le rein, y compris le tissu cardiaque, le muscle lisse vasculaire, le côlon, les glandes lacrymales, les glandes sudoripares et l'épithélium bronchique, et qu'elle a des effets délétères ou compensatoires sur les organes susmentionnés. .
La surproduction autonome d'aldostérone ou d'aldostéronisme primaire (AP) est généralement associée à des mutations somatiques dans les gènes, y compris le membre 5 de la sous-famille J du canal rectificateur interne potassique (KCNJ5), la sous-unité 1D du canal voltage-dépendant du calcium (CACNA1D), la sous-unité de transport ATPase Na plus /K plus 1 (ATP1A1) et l'ATPase membrane plasmique Ca2 plus transport 3 (ATP2B3) sont liés (Zennaro et al., 2017). De plus, ces mutations somatiques sont fréquemment détectées dans les adénomes producteurs d'aldostérone (APA) unilatéraux ou bilatéraux, les microsphères productrices d'aldostérone (APM) et les nodules producteurs d'aldostérone (APN), qui peuvent tous entraîner une tension artérielle normale ou une PA cliniquement significative. , bien que leurs détails restent inconnus. Par conséquent, il est crucial de souligner les points suivants à ce stade ; 1. l'aldostérone agit dans une grande variété de tissus et joue un rôle clé dans leur pathologie ; et 2. L'AP est une affection courante qui doit être détectée et traitée à un stade clinique précoce pour éviter ses lésions organiques immédiates et récalcitrantes. Par conséquent, cet article propose une revue de la physiopathologie de la biosynthèse de l'aldostérone et de son rôle ainsi que de la pathologie de l'AP.
Le rôle physiologique de l'aldostérone dans le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS)
Le SRAA joue un rôle clé dans la régulation du volume extracellulaire, de l'équilibre sodium-potassium et du tonus du système vasculaire dans l'état physiologique humain. La première étape du SRAA est la synthèse de l'angiotensinogène dans le foie. L'angiotensinogène est ensuite converti en angiotensine (Ang) I par l'activation de la rénine, qui est régulée par les récepteurs de pression rénale et le transport du chlorure de sodium (NaCl) dans l'appareil paracellulaire glomérulaire vers la macula dense. Ainsi, des altérations de la pression artérielle et de l'équilibre électrolytique peuvent entraîner une production élevée de rénine, catalysant davantage la conversion de l'angiotensinogène en Ang I en tant qu'étape limitant la vitesse du système. L'Ang I est ensuite convertie en Ang II via l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE), et l'ACE est largement libérée par les cellules endothéliales ou d'autres cellules. Il a été rapporté que l'ACE-2 convertit l'Ang II en une autre isoforme du peptide RAAS Ang-(1- 7), qui atténue l'Ang II et est considérée comme un produit de dégradation de l'Ang II. L'Ang II se lie au récepteur de l'angiotensine II de type 1 (AT1R) dans le ZG corticosurrénal, ce qui conduit ensuite à la facilitation de la biosynthèse de l'aldostérone. On pense que l'AT2R est une autre isoforme qui antagonise l'AT1R pour abaisser la tension artérielle. Ainsi, l'élévation de l'aldostérone stimulée par l'AT1R est le facteur dominant ultime du SRAA, contribuant à la régulation systémique du volume de sodium et de liquide, ainsi qu'à l'excrétion rénale de potassium. L'aldostérone se lie également au récepteur minéralocorticoïde (MR) et augmente l'activité des canaux Na plus tubulointerstitiels (ENaC), des canaux K plus tubulointerstitiels et de la membrane plasmique Na plus /K plus -ATPase. De plus, l'eau suit le mouvement intercellulaire de Na plus et maintient l'équilibre du volume de liquide corporel.
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Biosynthèse de l'aldostérone dans le ZG corticosurrénalien
Dans le ZG corticosurrénalien, la liaison de l'Ang II à l'AT1R est suivie de la production d'inositol 1,4,5-trisphosphate (IP3) et de diacylglycérol (DAG) suite à l'activation de la phospholipase C (PLC) spécifique de l'inositol. L'IP3 activé entraîne une augmentation transitoire des taux de calcium intracellulaire, qui à son tour active la protéine kinase dépendante du calcium/calmoduline (CaMK) et favorise finalement l'expression de la biosynthèse de l'aldostérone dans la ZG surrénalienne normale en activant la liaison de l'élément de réponse à l'AMPc (CREB). Ces deux facteurs augmentent l'activation cytoplasmique du Ca et du DAG de la protéine kinase C (PKC), qui agit sur la protéine kinase D (PKD) pour activer CREB afin de stimuler la transcription de la protéine régulatrice aiguë stéroïdogène (StAR), qui à son tour augmente les niveaux d'expression du CYP11B2 (Figure 1).
Comme d'autres corticostéroïdes, le cholestérol est un précurseur de l'aldostérone et est ensuite converti en prégnénolone (CYP11A1) lors de l'activation par le clivage de la chaîne latérale du cytochrome P450. La prégnénolone est ensuite convertie en progestérone par la 3 -hydroxystéroïde déshydrogénase (3 - HSD). La 21-hydroxylase (CYP21A2) catalyse la conversion de la progestérone en désoxycorticostérone et l'aldostérone synthase (CYP11B2) catalyse enfin sa conversion en aldostérone. D'autre part, le cortisol est produit dans la zone fasciculée (ZF) par une cascade de diverses enzymes productrices d'hormones stimulées par l'hormone adrénocorticotrope (ACTH). Les enzymes impliquées dans la conversion du cholestérol en 11-désoxycortisol comprennent le CYP11A1, la 17- -hydroxylase/17,20 lyase (CYP17A1) et le HSD3B. Le cortisol est finalement biosynthétisé sous l'activation de la 11 -hydroxylase (CYP11B1) (Figure 1).
Lésions normales des glandes surrénales produisant de l'aldostérone
Nous avons récemment démontré que dans la grande majorité des surrénales humaines normales, l'aldostérone n'est pas nécessairement produite de manière diffuse, mais plutôt dans le ZG sous la forme de micronodules producteurs d'aldostérone (APM), anciennement appelés amas de cellules productrices d'aldostérone (APCC). sont définies comme des cellules ZG positives pour le CYP11B2- sous l'enveloppe surrénalienne, qui mesurent généralement moins de 10 mm de diamètre maximum et ne peuvent être identifiées que par l'immunoréactivité ni du CYP11B1 ni du CYP17A1 présents dans ces APM. Contrairement au CYP11B2 décrit ci-dessus, les principales enzymes stéroïdogènes, notamment le CYP17A1 et le CYP11B1, sont largement exprimées dans la zone fasciculée normale (ZF). De plus, nous avons récemment rapporté que le nombre d'APM dans le ZG normal augmente avec l'âge. Cependant, à mesure que le nombre d'APM augmentait, le nombre total de régions positives pour le CYP11B2- dans les APM montrait également une corrélation négative significative avec l'âge. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que les APM indépendants du RAAS avec une production d'aldostérone plus autonome et moins physiologique seraient associés au vieillissement, alors que la production d'aldostérone nodale focale ou localisée dans le ZG peut également être considérée comme représentant des changements de vieillissement dans le cortex surrénalien. Nous discuterons de ces questions plus loin dans ce document.
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11 -Hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2 (11 -HSD2)
11 -Actions de l'aldostérone médiées par HSD dans les tissus humains
Comme mentionné ci-dessus, l'aldostérone agit en se liant au MR dans les reins, le côlon, les glandes salivaires et d'autres organes. Cependant, les résultats des premières études in vitro suggèrent que la RM a également la même affinité pour les glucocorticoïdes (par exemple, le cortisol et la corticostérone). Par conséquent, il est tentant de supposer que dans des conditions physiologiques où le cortisol sérique est beaucoup plus élevé que l'aldostérone, le MR peut être continuellement occupé par le cortisol et les effets spécifiques à l'aldostérone sont peu susceptibles de se produire chez l'homme. Cependant, des découvertes rapportées par la suite montrent que la RM est sélectivement activée par des niveaux picomolaires d'aldostérone dans l'unité rénale distale in vivo, mais pas par des niveaux nanomolaires plus élevés de cortisol. Ainsi, les différences dans l'affinité de liaison de l'aldostérone et du cortisol pour les études in vivo et in vitro de la RM soulèvent des questions intéressantes mais déroutantes sur le mécanisme d'action de l'aldostérone. Un certain nombre d'hypothèses intéressantes ont été proposées historiquement pour expliquer le grand écart entre les résultats in vitro et in vivo mentionnés ci-dessus. Par exemple, l'aldostérone a été proposée pour traverser les membranes cellulaires d'une manière plus spécifique que le cortisol, ou un mécanisme inconnu peut exister pour modifier les concentrations intracellulaires des deux hormones (aldostérone et cortisol). Cette divergence plutôt mystérieuse a finalement été résolue par des études cliniques détaillées sur les maladies rares. L'absence de conversion du cortisol en cortisone a été rapportée dans la littérature clinique. Cette maladie génétique rare, également connue sous le nom de syndrome d'excès apparent de minéralocorticoïdes, a été signalée chez des enfants qui présentaient une hypertension marquée, une rétention de sodium, une perte de potassium et une suppression de l'activité de la rénine plasmatique malgré des taux de minéralocorticoïdes indétectables. L'analyse ultérieure a révélé que le cortisol lui-même agit comme un minéralocorticoïde chez ces patients. Par la suite, il a été rapporté que l'inhibition par la dexaméthasone du cortisol endogène a inversé divers symptômes dus à une surdose de minéralocorticoïdes, et ces symptômes se sont rétablis même après la fin du traitement par la dexaméthasone. le mécanisme mystérieux de cette maladie génétique rare mais unique a finalement été clarifié à la fin des années 1980 en étudiant l'activité de la 11 -hydroxystéroïde déshydrogénase (11 -HSD) et le statut de cette enzyme, l'affinité non liée MR dans diverses aldostérone tissus cibles définit la spécificité de l'aldostérone in vivo. Dans le rein, la 11 -HSD catalyse le cortisol et la corticostérone en cortisone et en 11 -déhydrocortisone, respectivement, qui n'ont aucune capacité de liaison au MR. Seule l'aldostérone, qui n'est pas catalysée par la 11 -HSD, peut se lier à la MR et finalement produire une spécificité hormonale dans les tissus cibles in vivo.
L'isoenzyme de 11 -HSD : type 1 et type 2
Cependant, avec la découverte d'un rôle potentiel de l'enzyme 11 -HSD dans l'action des minéralocorticoïdes, des résultats contradictoires ou incohérents ont également été rapportés. Par exemple, 11 -HSD est couramment exprimé dans le foie, mais le foie lui-même n'a pas de MR dans aucun des types de cellules. en outre, 11 -HSD ne co-localise pas nécessairement avec MR dans l'unité rénale distale. Les résultats ci-dessus suggèrent que 11 -HSD peut exister sous forme d'isoenzyme. Des études de suivi ont également révélé l'existence d'une nouvelle isozyme ou isoforme appelée 11 hsd type 2 (11 - HSD2) en plus de la forme originale, 11 hsd type 1 (11 -HSD1). 11 -HSD2 peut métaboliser le cortisol en cortisone et ne peut jamais rivaliser avec la liaison de M. à l'aldostérone et au-dessus 11 - HSD1 peut inactiver la conversion du cortisol en cortisol actif. 11 - HSD1 est largement distribué dans les tissus humains, tels que le foie, le système vasculaire, le tissu adipeux, les ovaires, les testicules et le cerveau. Par la suite, nous avons utilisé une double immunohistochimie et/ou une analyse immunohistochimique à l'aide d'une série de coupes de tissus miroirs pour démontrer que la 11 -HSD2 co-localise spécifiquement avec la MR dans presque tous les tissus cibles de l'aldostérone, y compris les reins, les tissus cardiaques, les muscles lisses vasculaires, côlon, glande lacrymale, glande sudoripare, épithélium bronchique et autres tissus. Nous avons ensuite démontré que 11 -HSD2 joue un rôle clé non seulement dans les actions physiologiques et physiopathologiques de l'aldostérone dans ces organes humains. Dans les sections suivantes, nous discuterons plus en détail du rôle physiopathologique de cette régulation locale très intéressante de l'aldostérone.
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La pathologie des actions de l'aldostérone
Actions de l'aldostérone dans les maladies inflammatoires de l'intestin
L'aldostérone peut réguler la réabsorption de Na plus en se liant au MR dans les cellules épithéliales du côlon. En outre, il a été rapporté que les maladies inflammatoires de l'intestin (MICI), y compris la colite ulcéreuse ou la maladie de Crohn, s'accompagnent d'une altération de l'absorption épithéliale de Na plus. La colite ulcéreuse est caractérisée par une maladie inflammatoire de la muqueuse superficielle du rectum au côlon, bien que de nombreuses exceptions aient été rapportées de manière persistante. D'autre part, la maladie de Crohn est définie comme une inflammation transmurale qui peut affecter n'importe quelle partie du tractus gastro-intestinal de la bouche à l'anus, pas nécessairement de manière continue). Les résultats ci-dessus suggèrent que l'aldostérone peut être impliquée dans les MICI, en particulier en relation avec une diarrhée cliniquement sévère, compte tenu de l'importance de l'aldostérone dans la régulation de la fonction du tractus gastro-intestinal. Nous avons confirmé l'expression de 11 -HSD2 dans la muqueuse colique normale, la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn. Dans la muqueuse colique normale, un gradient clair d'expression de 11 -HSD2 a été détecté dans l'épithélium colique et la crypte colique, c'est-à-dire une diffusion plus prononcée à la surface de la muqueuse. Cependant, 11 -HSD2 était réduit ou même absent dans les cellules épithéliales de surface entourant les lésions ulcéreuses graves de la colite ulcéreuse. De plus, les niveaux de protéines et d'ARNm de 11 -HSD2 n'étaient pas exprimés ou étaient réduits dans la colite ulcéreuse par rapport aux cellules épithéliales du côlon adjacentes à une muqueuse non enflammée. Fait particulièrement important, il n'y avait pas non plus de différence significative dans l'expression de 11 -HSD2 entre les patients atteints de colite ulcéreuse qui avaient reçu des corticostéroïdes préopératoires et ceux qui n'en avaient pas reçu. Cette découverte intéressante suggère que le traitement aux glucocorticoïdes des patients atteints de colite ulcéreuse a peu d'effet sur l'expression de 11 -HSD2 dans les cellules épithéliales du côlon. Il a également été rapporté que la réduction de l'expression de 11 -HSD2 dans la rectocolite hémorragique est médiée par des cytokines pro-inflammatoires, notamment le facteur de nécrose tumorale (TNF) et l'interleukine (IL)-1, par le biais d'études in vitro et modèles de souris. En résumé, les cellules inflammatoires de la colite ulcéreuse peuvent médier l'expression de 11 -HSD2 par les voies transcriptionnelles et traductionnelles, entraînant une absorption anormale d'eau et de Na plus chez les patients, entraînant une diarrhée cliniquement significative. Les résultats ci-dessus jettent un nouvel éclairage sur la physiopathologie des patients atteints de colite ulcéreuse.
