Partie 2 : Effets de l'isorhamnetine sur le diabète et ses complications associées : examen des études in vitro et in vivo et analyse post hoc du transcriptome de la voie moléculaire impliquée

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3. Aperçu général des activités biologiques d'Isorhamnetin

Le stress oxydatif est un processus endogène et exogène qui joue un rôle dans le vieillissement. Le stress oxydatif est dû à une dérégulation duantioxydantdéfenses résultant de la production déséquilibrée d'espèces ERO et azotées [59]. Plusieurs chercheurs ont montré qu'une exposition à long terme aux radicaux libres contribuait au développement de maladies chroniques, telles que le cancer [60],Diabète[61], des problèmes cardiovasculaires [62] et des maladies neurodégénératives [63]. Ainsi, l'étude des activités biologiques de l'isorhamnétine peut être initiée en étudiant l'implication de cette molécule dans le phénomène antioxydant. L'isorhamnetin appartient à la classe des flavonols connue pour son potentiel antioxydant [64,65]. De plus, plusieurs études ont montré que ceflavonola une activité antioxydante remarquable, éliminant le radical DPPH et le radical ABTS, et peut inhiber la peroxydation lipidique [66-68]. Wu et al. ont montré que l'isorhamnétine et l'isorhamnétine-3-glucuronide pouvaient inhiber la prolifération des cellules MCF-7 du cancer du sein humain [69]. Wei et al. ont prouvé que l'isorhamnétine inhibe la prolifération d'une lignée cellulaire de cancer du col de l'utérus HeLa [70]. Le mécanisme de l'effet anti-prolifératif de l'isorhamnétine était étroitement lié à l'arrêt du cycle cellulaire au stade G2/M par l'activation de la voie ATM-Chk2. Li et ses collègues ont révélé que l'isorhamnétine pouvait également inhiber la croissance des cellules PC9 résistantes au géfitinib (PC9-IR) en régulant à la baisse l'expression du gène BCL-2 et l'expression de la protéine PCNA, en inhibant la synthèse de l'ADN et en régulant à la hausse P53, BAX, et l'expression du gène CASP3 [22]. Parallèlement à cela, Aonuma et al. [71] ont démontré que l'isorhamnétine pouvait supprimer efficacement l'hypertrophie et la fibrose induites par l'angiotensine IⅡ dans le tissu cardiaque en régulant les voies du facteur de croissance transformant (TGF-). De plus, il pourrait avoir des propriétés appréciées sur les conséquences cliniques potentielles des maladies cardiovasculaires par la régulation du système rénine-angiotensine. L'isorhamnétine a exercé un effet neuroprotecteur contre les lésions ischémiques chez la souris en réduisant le volume de l'infarctus et l'activité Casp3 (un biomarqueur de l'apoptose) et en améliorant la reprise de la fonction neurologique. De même, les souris traitées avec ce flavonol ont montré une diminution de l'œdème cérébral, une amélioration de la fonction de barrière hémato-encéphalique et une expression génique positive des protéines des jonctions serrées, notamment Ocln, Zo-1 et Clin-5 [72]. Ishola et al. ont rapporté que l'isorhamnétine améliore l'apprentissage spatial et non spatial induit par la scopolamine et les troubles de la mémoire in vivo [73]. De même, il pourrait réduire la production de malondialdéhyde (MDA) et de nitrite en augmentant le niveau de glutathion (GSH), les activités SOD et CAT dans le cortex préfrontal et l'hippocampe. Laanti-inflammatoireL'effet de l'isorhamnétine et les mécanismes associés ont été largement étudiés [21]. Yang et al. [32] ont démontré que l'isorhamnétine pouvait atténuer les lésions pulmonaires aiguës induites par le LPS en inhibant l'expression de Cox-2 chez les souris mâles BALB/c [74]. De même, l'étude in vivo de Dou et al.[75] ont montré qu'il pouvait atténuer les maladies intestinales en activant PXR et en favorisant la régulation à la hausse du métabolisme des probiotiques médiée par PXR et la régulation à la baisse de la transduction du signal du facteur nucléaire kappa B (NF-kB) [75].

De plus, il a été rapporté que l'isorhamnétine prévient la tuberculose pulmonaire [76]. De plus, il peut améliorer les lésions rénales aiguës en inhibant l'activation de la voie de signalisation NF-kB [31]. De plus, l'isorhamnétine présente des effets anti-thrombus [77], antihypertenseurs [78], anti-inflammatoires [26], anti-ostéoporose [79], antiplaquettaires [80], hépatoprotecteurs [81] et anti-hypoxiques [82]. Il a également été montré que l'isorhamnétine pouvait renforcer l'immunité innée [83]. Cependant, nous n'avons pas trouvé un large éventail de publications confirmant les activités antimicrobiennes et antivirales de l'isorhamnetin. Pourtant, certaines études ont rapporté des effets bactéricides d'extraits de plantes contenant de l'isorhamnétine ou ses dérivés [84-86]. Des activités antivirales de l'isorhamnétine ont été observées contre la grippe [87l, le pic de SARS-CoV-2 [24] et l'herpès simplex[88](voir le résumé à la figure 3). En résumé, cette molécule intéressante est une immense source d'activités biologiques. Plus que ce que nous avons mentionné, il est doté d'une activité antidiabétique essentielle que nous étudions dans la prochaine section de cette revue.

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4. Effet antidiabétique de l'isorhamnetine

Il a été rapporté que l'isorhamnétine soulageait les complications métaboliques partagées dans le diabète sucré de type 1 (T1DM) et le diabète sucré de type 2 (T2DM), mais jusqu'à présent, elle est davantage alignée sur le T2DM. Par exemple, Matboli et al. ont montré que l'isorhamnétine utilisée à trois doses différentes (10, 20, 40 mg/kg pendant 3 semaines) possédait une action anti-diabétique en régulant la voie de l'insuline aux niveaux microscopique, moléculaire et protéique dans la streptozotocine /modèles de rat DT2 induits par un régime riche en graisses [89]. Les auteurs de cette étude ont conclu que l'isorhamnétine pourrait être utilisée comme traitement alternatif et/ou complémentaire potentiel dans le DT2 en modulant l'expression des gènes liés à la voie de signalisation de la résistance à l'insuline. Cependant, concernant le DT1, l'effet de l'isorhamnétine n'est pas encore bien étudié avec des modèles in vitro et in vivo.

4.1.Aperçu général du diabète et de son lien avec le syndrome métabolique

Le syndrome métabolique est une constellation de facteurs de risque cardiométabolique décrite pour la première fois il y a 90 ans [90]. En 1988, la notion de syndrome X est apparue [91]. Il comprend l'obésité abdominale, la résistance à l'insuline, l'intolérance au glucose (ou hyperglycémie), l'hypertension et la dyslipidémie. La combinaison de ces facteurs de risque est liée à un risque accru de développer un DT2 et des maladies cardiovasculaires. Le diabète sucré (DM) est une maladie métabolique répandue caractérisée par des taux de glycémie anormalement élevés. Il est classé en type 1 (T1DM) et type 2 (T2DM). La première catégorie de diabète (T1DM) est généralement associée à une défaillance de la production d'insuline résultant de la destruction des cellules pancréatiques par l'auto-immunité médiée par les lymphocytes T. Cependant, le DT2 est plus spécifique à la résistance à l'insuline et à la fonction [92]. Les causes du syndrome métabolique sont généralement mal connues mais impliquent des facteurs génétiques liés à l'environnement. Parmi les facteurs génétiques, on peut citer ceux déterminant la corpulence, la répartition de la masse grasse, l'hyperinsulinémie, et divers métabolismes (lipoprotéines)93. Les éléments constitutifs de ces facteurs tendent à dériver d'une logique multivalente. Les facteurs environnementaux, la sédentarité, le tabagisme, les excès caloriques apportés sous forme de lipides, les sucres ajoutés notamment, sont mieux connus. De nombreux autres facteurs ont été découverts récemment, comme la présence de cellules inflammatoires dans le tissu adipeux et des altérations de la sécrétion des adipokines [93]. Il est donc nécessaire de trouver un traitement adéquat et sûr compte tenu des conséquences graves de cette maladie sur la santé, notamment la néphropathie diabétique, la rétinopathie, la neuropathie, les maladies cardiovasculaires et l'ulcère du pied diabétique [92].

4.2. Effet de l'isorhamnetin sur les voies métaboliques associées

Plusieurs études in vitro et in vivo ont montré que l'isorhamnétine pourrait moduler le métabolisme des glucides et présenter des activités antidiabétiques en impliquant différents mécanismes. Les chercheurs ont suggéré que l'isorhamnétine favorise le métabolisme des glucides dès les étapes de la digestion et de l'absorption intestinale [94], améliore l'absorption du glucose par le foie et les muscles [19,95], protège les cellules pancréatiques et atténue les troubles de la sécrétion d'insuline [96]. De plus, l'isorhamnétine régule la différenciation, la croissance et la maturation du tissu adipeux [29]. Pour le potentiel anti-diabétique, les chercheurs ont étudié l'isorhamnétine isolée de différentes plantes médicinales. Dans le tableau 1, nous avons répertorié les sources végétales et les procédures d'extraction de l'isorhamnétine qui régulent les différentes voies de signalisation intracellulaires associées au diabète. Dans la suite de cette revue, nous tenterons d'expliquer l'impact de cette molécule et de son précurseur métabolique (quercétine)[97] sur les mécanismes associés au diabète.

4.2.1. Effet de l'isorhamnetine sur les transporteurs de glucose

Les transporteurs de glucose (GLUT) sont un grand groupe de protéines membranaires qui transportent le glucose des cellules épithéliales vers le sang et du sang vers les cellules passant la barrière intestinale dans la direction du gradient par transport passif. Certains d'entre eux sont insulino-dépendants, notamment GLUT4. C'est un important transporteur de glucose régulé par l'insuline et coordinateur de l'action de l'insuline dans les tissus adipeux. En fait, il est bien établi que l'insuline, qui améliore l'absorption du glucose, stimule également le recrutement de GLUT4 dans la membrane cellulaire des tissus sensibles à l'insuline. Dans une étude sous-jacente aux propriétés antidiabétiques dequercétineet l'isorhamnétine, les auteurs ont prouvé que des concentrations physiologiques d'isorhamnétine favorisaient la translocation de GLUT4 vers la membrane plasmique dans les myotubes L6 par différents mécanismes sans altérer l'expression de GLUT4 [95]. En fait, l'isorhamnétine pourrait activer la voie de signalisation JAK-STAT à 1 nM et 10 nM, permettant l'induction de la translocation du transporteur de glucose. JAK-STAT est un système de transduction de signal composé d'un récepteur transmembranaire, couplé à une enzyme Janus Kinase (JAK) et une protéine de type STAT. Lorsqu'un ligand se lie au récepteur, il change sa conformation, activant l'enzyme JAK qui phosphoryle la protéine STAT, induisant une cascade de transduction et activant la transcription de gènes spécifiques [100]. Dans une étude in silico, Selvaraj [101] a montré que certains flavonoïdes, dont l'isorhamnétine, peuvent fortement interagir avec le site actif de la protéine GLUT4 par l'interaction des liaisons H. Cette découverte permet de rechercher l'influence de cette molécule sur les transporteurs de glucose, en particulier GLUT 4. Par comparaison, la quercétine stimule la voie dépendante de l'insuline et de l'AMPK dans les mêmes cellules L6. En fait, Eid et al. ont montré qu'un traitement de 18 h de cellules musculaires squelettiques L6 de rat en culture avec une dose de 50 uM de quercétine pouvait stimuler l'AMPK et augmenter la translocation de GULT4 [102]. De même, la quercétine a démontré des effets divergents sur la translocation de GLUT4 médiée par l'insuline dans les adipocytes dans des conditions basales et résistantes à l'insuline liées à sa régulation de l'activité de l'AMPK [103]. De plus, Eid et al. ont confirmé que la quercétine aglycone, extraite des baies de Vaccinium Viti, pouvait améliorer l'absorption du glucose par les cellules musculaires [98]. Le fractionnement guidé de l'extrait de baies basé sur l'absorption de glucose dans les cellules musculaires a démontré que la quercétine-3-O-glycosides était les principaux composés actifs. À 50 μM, ces composés ont amélioré l'absorption basale du glucose jusqu'à 59 % après un traitement de 18 heures, un effet nettement supérieur à celui de l'insuline 100 nM.

4.2.2. Effet de l'isorhamnétine sur les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)

Les PPAR appartiennent à la famille des facteurs de récepteurs nucléaires de transcription de classe II avec une action importante dans la régulation du métabolisme du glucose et des lipides [104]. Ils sont exprimés dans différents types de cellules : cellules pancréatiques, cellules hépatiques et cellules adipeuses, contrôlant ainsi un large éventail de processus biologiques par la modulation de l'expression des gènes associés [105]. Dans les cellules de mammifères, trois isoformes sont présentes∶ PPAR , PPAR /δ et PPARy, qui régulent les gènes impliqués dans le transport, la synthèse et l'oxydation des acides gras du glucose et des lipides [106,107]. De nombreuses études cliniques ciblent les PPAR pour les troubles métaboliques et les traitements du diabète. Les thiazolidinediones (TZD : pioglitazone et rosiglitazone) sont une classe d'antidiabétiques oraux qui réduisent l'hyperglycémie et améliorent le profil lipidique des patients atteints de DT2. Un grand nombre d'hypothèses suggèrent que l'effet anti-diabétique des TZD s'exerce via PPARy. Les fibrates qui ciblent PPARo ont également été utilisés pour traiter l'hyperlipidémie et le diabète. Il a été rapporté que l'isorhamnétine exerce des effets similaires à ceux des médicaments mentionnés, principalement en tant qu'antagonistes ou agonistes des PPAR [28], ce qui améliore les complications métaboliques induites par un régime riche en graisses ou une carence en leptine [33]. Les cellules de la lignée cellulaire pré-adipocyte modèle 3T3-L1 sont largement utilisées dans la recherche sur l'obésité et le diabète [108,109]. Le diabète induit par l'obésité se caractérise par une hypertrophie et une hyperplasie des adipocytes. Le prétraitement des cellules 3T3-L1 avec différentes doses d'isorhamnétine pourrait inhiber la différenciation des adipocytes en diminuant l'accumulation de triglycérides (TG) et l'activité de la glycérol-3-phosphate déshydrogénase (GPDH) [29]. Au niveau moléculaire, l'isorhamnétine pourrait également réguler l'expression de l'ARNm des principaux marqueurs adipocytaires, principalement les facteurs de transcription PPARy et CCAAT/enhancer-binding protein- (C/EBPa), les maîtres co-régulateurs de l'adipogenèse et de la différenciation cellulaire [29 ,30]. Ces résultats étaient également concordants avec des études révélant que l'extrait riche en isorhamnetine de Nitraria retusa pouvait réduire l'accumulation de graisse dans les adipocytes 3T3-L1 de manière dose-dépendante [18]. L'isorhamnétine à molécule unique pourrait également inhiber de manière significative le taux de différenciation des cellules 3T3-L1, ce qui entraînerait une réduction de la teneur en gouttelettes lipidiques en réduisant la taille et le nombre de cellules. De plus, l'administration orale de l'extrait de Nitraria retusa pourrait réguler les PPAR et les enzymes lipogéniques ciblant les gènes LPL et FAS [17]. Il est important de noter qu'une étude récente a révélé que l'isorhamnétine pouvait réduire de manière significative la quantité de graisse dans le corps de l'animal via une voie dépendante du PPAR [27].

4.2.3. Effet de l'isorhamnetin sur les enzymes hépatiques

Le foie est un organe qui joue un rôle clé dans l'homéostasie glucidique [110]. Au-delà des complications micro et macrovasculaires du diabète, le patient DT2 présente des complications hépatiques plus certaines avec, en premier lieu, une stéatose hépatique. Dans le DT2, le risque d'évolution vers la fibrose et l'inflammation hépatique est plus important [111], exposant un certain nombre de patients diabétiques à des conséquences cliniques importantes, notamment en cas d'hépatocarcinome [112]. En parallèle, les complications hépatiques chez les patients diabétiques ont été associées à un risque plus élevé d'événements cardiovasculaires, ce qui peut avoir des conséquences pratiques en termes d'optimisation de la prévention cardiovasculaire [113]. Nous nous concentrons sur les complications hépatiques les plus importantes liées au diabète : stéatose hépatique, fibrose hépatique et carcinome hépatocellulaire (CHC).

Stéatohépatite non alcoolique

La stéatose hépatique ou stéatohépatite non alcoolique (NASH) représente une complication hépatique potentielle. Elle se caractérise par une accumulation anormale de TG à l'intérieur des cellules hépatiques. Dans le diabète de type 2, la résistance à l'insuline entraîne l'accumulation d'acides gras toxiques. Lorsque cette accumulation se produit dans les cellules hépatiques, elle provoque la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) et dans les formes sévères la stéatose ou NASH[111,114]. Ganbold et al. ont montré que l'isorhamnétine améliorait la stéatose et la fibrose hépatiques dans un modèle de souris NASH présentant des caractéristiques similaires à la NASH humaine [19]. En fait, par rapport au groupe de souris témoins, les échantillons de foie du groupe induit par la NASH ont montré une accumulation aiguë de graisse dépassant 37% de la zone positive à l'huile rouge O. Cependant, le traitement à l'isorhamnetin dans le groupe NASH pourrait réduire la zone d'Ostained Oil Red à 22 %. De plus, le traitement à l'isorhamnétine a atténué l'altération de l'expression génique induite par la NASH. Les auteurs ont montré que l'isorhamnétine améliorait efficacement le processus métabolique lipidique altéré dans la NASH et inhibait la lipogenèse de novo.

Fibrose hépatique

La fibrose hépatique est une cicatrisation excessive résultant de l'accumulation de tissu conjonctif dans le foie. Elle est causée par une production excessive et/ou une dégradation insuffisante de la matrice extracellulaire. Il existe de nombreuses causes de fibrose hépatique. Parmi eux se trouve NASHorigin. Lorsqu'il y a une résistance à l'insuline, les acides gras s'accumulent dans le foie, provoquant une toxicité et une inflammation. Cela s'accompagne de la production de cytokines et d'espèces réactives de l'oxygène. Dans la fibrose, les cytokines sont responsables de l'activation des cellules étoilées hépatiques (CSH) et vont activer une production excessive de fibres de collagène [115,116]. Le déclencheur est une agression chronique, notamment en cas de composante inflammatoire [115]. Le TGF- est un médiateur crucial de l'activation des CSH et de l'accumulation de la matrice extracellulaire, conduisant à la fibrose [117]. Par conséquent, le blocage de cette voie pourrait être une stratégie potentielle pour la fibrose hépatique [118]. Dans ce contexte, Yang et al. ont démontré que l'isorhamnétine inhibait l'activation des CSH et empêchait l'expression induite par le TGF- -des gènes fibrogènes, y compris -SMA, PAI-1 et COL1A1 [74]. En fait, les auteurs ont révélé que l'effet inhibiteur de ce flavonol était le résultat de l'inhibition canonique de la voie de signalisation TGF-/Smad. De plus, l'isorhamnétine a activé la signalisation Nrf2-ARE et supprimé la production de ROS médiée par le TGF- -, ce qui a également contribué à l'inhibition de l'expression des gènes fibrogéniques. De plus, l'isorhamnétine a significativement supprimé la fibrose induite par le tétrachlorure de carbone (CCl4) chez la souris. Liu et al. ont également montré que l'isorhamnétine pouvait atténuer la fibrose hépatique induite par le CCl4 et la ligature des voies biliaires (BDL) en inhibant la production de TGF- 1 et l'activation des CSH [119]. De même, Lee et al. ont démontré que l'isorhamnétine, extraite d'Oenanthe javanica, pouvait réduire la fibrose des CSH de rat en bloquant la voie de signalisation de la kinase régulée par le signal extracellulaire (ERK) et en inhibant la prolifération et la synthèse de collagène des cellules CSH-T6 [99]. En fait, le prétraitement des cellules HSC-T6 avec ce flavonol a réprimé la phosphorylation de ERK induite par le sérum, de la même manière qu'un inhibiteur de MEK (PD98059).

Carcinome hépatocellulaire

Le carcinome hépatocellulaire est souvent découvert tardivement au stade de la métastase (dans 64 % des cas) ; les localisations secondaires les plus fréquentes sont le poumon, les ganglions lymphatiques, les reins et les glandes surrénales [120]. Comme mentionné plus haut, avec la forte accumulation d'acide gras dans les cellules hépatiques, des perturbations physiologiques apparaissent au fil du temps comme la NASH, puis l'inflammation (avec la production de cytokines et de ROS), puis dans les cas plus avancés la cirrhose et dans les formes sévères le carcinome [121,122] . Le rôle de l'isorhamnétine est déduit de ses activités potentielles anti-tumorales. L'isorhamnétine, extraite d'Hippophae rhamnoides L., a montré une puissante activité antitumorale dans les cellules de carcinome hépatocellulaire BEL-7402, exerçant une forte cytotoxicité avec IC50 à la concentration de 74,4 ± 1,13 ug/mL et 72 h d'incubation [123]. La cytotoxicité de ce flavonol sur les cellules cancéreuses dépend de l'accumulation cellulaire d'isorhamnétine. Au lieu de cela, la coloration au chlorhydrate de pibenzimol des cellules traitées à l'isorhamnétine présentait des noyaux et des corps apoptotiques condensés et fragmentés. De plus, l'analyse par cytométrie en flux utilisée pour évaluer la progression du cycle cellulaire et différencier l'apoptose de la nécrose a révélé que 13,77 % des cellules BEL-7402 traitées à l'isorhamnétine (avec 50 ug/mL pendant 48 h) apparaissaient dans le pic hypodiploïde. Des travaux similaires de Wei et al. ont rapporté que l'isorhamnétine inhibait la progression du cycle cellulaire de la lignée cellulaire du cancer du col de l'utérus HeLa, en arrêtant la phase G2/M via l'activation de la voie Chk2 mutée ataxie-télangiectasie [75]. Dans un autre travail et en faisant une comparaison, l'isorhamnétine-3-O-glucoside, la quercétine 3-O-rhamnoside-7-O-glucoside, et le kaempférol-3-O-glucoside{{33 }} L'O-rhamnoside, extrait de Cleome droserifolia, a réduit HepG2, une cellule de carcinome hépatocellulaire du foie, la viabilité cellulaire et la croissance cellulaire indépendante de l'ancrage d'une manière dépendante de la dose et du temps, mais avec un effet le plus élevé avec lequercétinedérivé. De plus, ils présentaient une capacité de migration réduite des cellules HepG2 [124].

4.2.4. Effet de l'isorhamnetine sur le dysfonctionnement des cellules pancréatiques

L'insuline est une hormone sécrétée naturellement par le corps qui aide nos cellules, en particulier les cellules musculaires, les cellules hépatiques, les cellules adipeuses et les cellules cérébrales, à absorber le glucose des aliments pour le convertir en énergie pour tous les processus et fonctions biologiques [125,126]. Dans des conditions normales, l'insuline est sécrétée par les cellules pancréatiques, puis libérée dans la circulation sanguine. -le dysfonctionnement cellulaire est caractérisé par une altération de la sécrétion d'insuline, caractéristique essentielle du DT2, tant dans son apparition que dans sa progression [127]. Le dysfonctionnement cellulaire induit par le stress métabolique dans le DT2 peut également être associé à des niveaux élevés de graisses saturées dans l'obésité, entraînant une augmentation de l'inflammation et du stress oxydatif au sein des cellules. Par conséquent, l'altération de la sécrétion d'insuline est plus grave que la résistance à l'insuline [128]. Ensemble, de nouvelles stratégies thérapeutiques antidiabétiques sont nécessaires pour prévenir ou récupérer le dysfonctionnement des cellules pancréatiques. Dans ce contexte, Wang et al. a suggéré que l'isorhamnétine, dérivée de l'herbe anthelminthique Vernonia, pourrait supprimer la prolifération des cellules cancéreuses du pancréas (lignée cellulaire d'adénocarcinome colorectal) en arrêtant le cycle cellulaire en phase S, ce qui pourrait être un moyen alternatif de prévenir le carcinome pancréatique et ses complications métaboliques [129]. De manière constante, un autre rapport a montré que l'isorhamnétine et une forme glycosylée d'isorhamnétine (isolée de la plante Salicornia herbacea) pourraient favoriser la sécrétion d'insuline stimulée par le glucose dans les cellules pancréatiques de l'insulinome de rat sécrétant de l'insuline (INS-1) sans affecter la viabilité cellulaire [ 96]. De plus, il pourrait stimuler la sécrétion d'insuline via la phosphorylation de l'ERK total, du substrat du récepteur de l'insuline -2 (IRS-2), de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K), de l'Akt et de l'homéobox pancréatique et duodénale activée{ {24}} (PDX-1)[96]. L'amélioration de ces marqueurs peut atténuer le dysfonctionnement des cellules pancréatiques à l'origine du diabète.

En outre, Grdovic et al. ont rapporté que l'isorhamnétine provenant de l'espèce végétale Castanea sciatica a un effet protecteur sur les dommages oxydatifs induits par la streptozotocine et la mort apoptotique cellulaire [130]. Cet effet bénéfique était fortement corrélé au potentiel antioxydant de cette molécule en atténuant les biomarqueurs cellulaires du stress oxydatif, c'est-à-dire les niveaux de MDA et de GSH intracellulaire, et en améliorant les activités des enzymes antioxydantes SOD et CAT. L'effet a également été confirmé au niveau moléculaire par la diminution du facteur de transcription NF-kB stimulée par le stress oxydatif cellulaire, et donc évocatrice d'un effet protecteur au sein des cellules -. De manière constante, la quercétine, qui est métabolisée en isorhamnétine, pourrait réduire les niveaux de glucose en améliorant la sécrétion d'insuline dans le modèle de diabète de type 1 induit par la streptozotocine chez le rat [131]. Dans le même modèle animal, la quercétine a montré un effet protecteur sur l'intégrité cellulaire en réduisant les marqueurs du stress oxydatif [132]. Il pourrait également régénérer les îlots dans les cellules pancréatiques [133].

4.2.5. Effet de l'isorhamnetine sur NF-kB

NF-kB est une protéine de la superfamille des facteurs de transcription impliqués dans les réponses immunitaires et cellulaires au stress et est considéré comme le médiateur majeur de la sécrétion de marqueurs inflammatoires tels que les cytokines, les chimiokines et différentes enzymes clés [130, 134, 135]. Le rôle de NF-k dans la physiopathologie du diabète et ses complications vasculaires associées a été étudié [136]. L'hyperglycémie active ce facteur nucléaire qui induit à son tour la sécrétion et la surexpression de cytokines pro-inflammatoires, principalement le TNF-, les interleukines, le TGF- et le Bcl2, entraînant des complications vasculaires telles que la neuropathie, la néphropathie, la rétinopathie et la cardiomyopathie [137 ]. De nombreuses études expérimentales sur l'effet préventif des flavonols sur le dysfonctionnement vasculaire induit par le diabète ont démontré que l'isorhamnétine pouvait inhiber l'activation de NF-k en induisant l'activité des enzymes antioxydantes pancréatiques [138]. Une autre étude a rapporté l'effet inhibiteur de l'isorhamnétine sur l'expression d'iNOS et la production de NO dans les macrophages activés, conduisant au blocage de NF-k [139]. De plus, Qiu et al. ont étudié l'effet rénoprotecteur du flavonol isorhamnétine dans le modèle de rat DT2 via la modulation de la voie de signalisation NF-k [31]. Les auteurs ont montré que cette molécule inhibait l'activité de signalisation de NF-kB en augmentant la production de NF-kB p65, de phospho-NF-kB p65 et de phospho-IkB et de médiateurs inflammatoires TNF- , IL-1 , IL{{ 30}}, ICAM-1 et TGF- 1, ainsi que la diminution de l'activité de liaison à l'ADN de NF-kB p65. De plus, il pourrait atténuer le stress cellulaire oxydatif en régulant les niveaux de MDA et de SOD, entraînant la récupération des lésions rénales chez les rats diabétiques.