Pyroptose : une nouvelle frontière dans les maladies rénales, partie 1

La pyroptose est un modèle de mort cellulaire programmée qui diffère considérablement de l'apoptose et de l'autophagie en termes de morphologie et de fonction cellulaires. Le processus depyroptosese caractérise principalement par la formation d'une perforation membranaire médiée par la famille des protéines de la gastrine, l'effondrement des cellules et la libération de facteurs inflammatoires, notamment l'IL-1 et l'IL-18. Ces dernières années, avec la montée derecherche sur la pyroptose, les chercheurs ont consacré du temps à étudier le mécanisme de la pyroptose dans les maladies liées aux reins.Pyroptoseest probablement impliqué dans les maladies rénales par deux voies : la voie canonique médiée par la caspase-1-et la voie non canonique médiée par la caspase-4/5/11-. En outre, certains chercheurs ont identifié des cibles pour le traitement des maladies rénales du point de vue depyroptoseet développé des médicaments correspondants, qui peuvent devenir une recommandation pour le pronostic, le traitement ciblé et le diagnostic clinique des maladies rénales. Cet article se concentre sur les avancées récentes dans le domaine de lapyroptose, notamment sur le rôle pathogène clé depyroptosedans le développement et la progression des maladies rénales. Il présente une compréhension plus approfondie de la pathogenèse des maladies rénales et introduit de nouvelles cibles thérapeutiques pour la prévention et le traitement clinique des maladies rénales.

1. Introduction

Les maladies rénales sont un problème de santé mondial, affectant plus de 750 millions de personnes dans le monde ; ce sont des maladies avec une incidence et une mortalité élevées. Les maladies rénales représentatives comprennent l'insuffisance rénale aiguë (IRA) et l'insuffisance rénale chronique (IRC). On estime que l'IRA entraîne environ 1,7 million de décès chaque année dans le monde et que l'incidence de l'IRC dans le monde est d'environ 11 à 13 % . La prévalence des facteurs de risque de maladie rénale continue d'augmenter. Cependant, étant donné la grande variation entre les pays en matière d'économie sociale, de culture et de politique, il existe de nombreuses différences dans les méthodes d'examen et les plans d'évaluation, entraînant une faible efficacité curative et une charge de soins de santé élevée.

La mort cellulaire programmée joue un rôle très important dans le maintien de l'homéostasie cellulaire.Pyroptoseest un type de mort cellulaire programmée pro-inflammatoire ; il est activé par un membre de la famille des caspases liées à l'inflammation, qui clive la gasdermine pour exposer son terminal NT, se transloque vers la membrane et perfore la membrane, modifiant la pression osmotique intracellulaire et conduisant finalement à l'effondrement cellulaire.Pyroptosese produit principalement dans les phagocytes dérivés de myéloïdes, tels que les macrophages, les cellules dendritiques et les granulocytes neutrophiles. Des études récentes ont indiqué quepyroptoseest également observé dans les lymphocytes T CD4 plus, les kératinocytes, les cellules épithéliales et les neurones.Pyroptoseest principalement régulé par la voie canonique médiée par la caspase-1-et la voie non canonique médiée par la caspase-4/5/11-.

Des études approfondies ultérieures ont révélé quepyroptoseest impliqué dans la survenue et le développement de nombreuses maladies, en particulier les maladies rénales. Cette revue met en lumière les avancées de la recherche sur les relations entrepyroptoseetreinmaladieset discute des cibles thérapeutiques potentielles liées au mécanisme depyroptosedansreinmaladies.

Selon des études pertinentes, ces dernières années, la recherche sur l'utilisation de cellules souches et d'un remède à base de plantes chinoises pour le traitement dereinmaladiesa attiré une grande attention. Le mécanisme principal des deux thérapies est de favoriser la réparation des tissus rénaux lésés et de protéger les fonctions rénales restantes.

Le remède chinois à base de plantes,cistanche, a été utilisé en médecine traditionnelle chinoise pour traiter diverschroniquereinmaladiesdepuis les temps anciens. Il est rapporté que le cistanche a le potentiel de réduire l'inflammation, de réduirereinfibrose et favorisent la synthèse des composants de la matrice extracellulaire. Il a été révélé que ces effets sont dus à ses composants bioactifs, notamment de nombreuses substances phénoliques, des triterpénoïdes et des coumarines.

D'autre part, la technologie des cellules souches a provoqué une révolution dans la pratique médicale. La recherche a démontré que les cellules souches peuvent se différencier en divers types de cellules rénales et exercer des activités thérapeutiques, notamment en protégeant les tissus rénaux fonctionnels restants, en ralentissant la fibrose tissulaire et en réparant les tissus rénaux endommagés.

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En fin de compte, la combinaison de la médecine traditionnelle chinoise avec la science moderne pourrait être la clé du traitement de diversreinmaladies. Cette stratégie a été progressivement acceptée par la communauté médicale et des études ont déjà montré que la thérapie combinée decistancheet le traitement par cellules souches peut réduire considérablement le taux de mortalité desreinmaladies. 

En conclusion, l'utilisation du cistanche et du traitement par cellules souches dans le traitement desreinmaladiesmontre un grand potentiel et nécessite des recherches supplémentaires. La thérapie combinée des deux traitements pourrait fournir une option de traitement améliorée pour les personnes confrontées àreinmaladies.

2. Pyroptose

Brennan et Cookson ont découvert que Salmonella typhi pouvait induire la mort des macrophages via un mécanisme dépendant de la caspase-1-, ce qui était différent des connaissances antérieures sur l'apoptose. Ce type de mort cellulaire est connu sous le nom depyroptose. Pyroptosediffère de l'apoptose et de la nécrose en termes de morphologie et de mécanisme (tableau 1). Pendantpyroptose, la membrane cellulaire est endommagée et une perforation de 1,1 à 2,4 nm se forme ; en raison des changements de pression osmotique intracellulaire et extracellulaire, les cellules deviennent tumides et fissurées, l'intégrité de la membrane est perdue et des facteurs inflammatoires sont libérés. Cependant, au cours de ce processus, la structure et la fonction des mitochondries restent intactes.

3. Voie de signalisation liée à la pyroptose

Les preuves accumulées ont identifié deux voies liées àpyroptose(Figure 1) : la voie canonique médiée par la caspase-1-qui est induite par les corps inflammatoires et la voie non canonique médiée par la caspase-4/5/11-qui est activée par le lipopolysaccharide (LPS).

3.1. Voie canonique de la pyroptose.Le canoniquepyroptosesentierest médiée par des corps inflammatoires, principalement la famille des récepteurs NLR de type domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides (NOD) et la famille des protéines PYHIN. Les corps inflammatoires peuvent être activés par des modèles moléculaires associés aux pathogènes (PAMP) ou des modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP). L'activation de la caspase-1 par ces corps inflammatoires peut conduire àpyroptose.

La famille des protéines NLR est composée principalement d'un domaine d'oligomérisation de liaison aux nucléotides (NOD/-NACHT), d'un domaine C-terminal contenant des répétitions riches en leucine (LRR) et d'un domaine caspase de recrutement N-terminal (CARD) ou domaine pyrine (PYD ). Le domaine NOD/NACHT est partagé par la famille NLR et son signal en aval est activé par une oligomérisation dépendante de l'ATP. Les principales fonctions des LRR sont liées au sens du ligand et à l'autorégulation, tandis que les domaines CARD et PYD sont les principaux médiateurs de l'interaction entre des protéines similaires dans les signaux en aval.

Les corps inflammatoires fréquemment observés dans la famille NLR comprennent NLRP3, NLRP1, NLRP6 et NLRP6 ; ils induisentpyroptosepar le recrutement de la caspase-1 via la protéine adaptatrice de CARD-PYRIN [19]. Une grande attention a été accordée au corps inflammatoire NLRP3 ; en tant que capteur intra-cellulaire, il peut être activé par une majorité de facteurs de risque endogènes et de stimulants environnementaux [20]. Actuellement, il est connu que NLRP3 peut être activé de deux manières : l'une est dépendante de molécules microbiennes ou de cytokines endogènes ; l'autre est induite par l'APT, les toxines porogènes, l'ARN viral et les particules [21]. Une autre étude a révélé que l'activation de NLRP3 pourrait entraîner la libération de cytokines pro-inflammatoires médiées par la caspase-1-, telles que IL-1 et IL-18, et induirepyroptose[20]. Il a été rapporté que la toxine létale de l'anthrax (LT) pouvait activer les macrophages médiés par la caspase-1-pyroptose, alors que la caspase -1 était activée par le clivage médié par LT des 10 locus de NLPR1 et l'activation des corps inflammatoires [22]. Par conséquent, l'activation du corps inflammatoire NLRP1 joue un rôle très important dans la libération de facteurs inflammatoires induits par l'IL, tels que l'IL-1 et l'IL-18, etpyroptose[23, 24]. Le corps inflammatoire NLRP6 est généralement activé par des métabolites associés au microbiote tels que la taurine ou Porphyromonas gingivalis. Il peut également réguler la caspase-1-médiéepyroptosede cellules épithéliales intestinales ou de fibroblastes gingivaux humains [25, 26]. En 2017, Zhu et al. [27] ont découvert que NLRP9 pouvait reconnaître une courte extension d'ARN double brin à travers l'hélicase d'ARN Dhx9 et former un complexe inflammatoire avec les protéines adaptatrices ASC et caspase-1, favorisant ainsi la libération d'IL-1 et IL-18 et induisantpyroptose.

Lepyroptosementionné ci-dessus traite de l'interaction entre la protéine adaptatrice ASC et la caspase-1. Par conséquent, il a été examiné si la protéine adaptatrice ASC est nécessaire pendant tout le processus d'inflammation à médiation corporelle.pyroptose. Une étude précédente sur les macrophages a montré que lorsque NAIP1/2 et NAIP5/6, deux membres de la famille des protéines NLR apoptosis-inhibition (NAIP), étaient activés par le système de sécrétion de type III (T3SS) et la flflagelline, ils pouvaient former le NLRC{ {6}}complexe NAIP1/2, ou le complexe NLRC4-complexe NAIP5/6, et recruter la caspase-1 via l'interaction CARD-CARD pour déclencherpyroptose[28–30]. ASC ne participe pas à ce processus. Au lieu de cela, NLRC4 recrute directement caspase-1 pour déclencherpyroptose. Ceci est probablement dû au fait que NLRC4 contient le domaine CARD [31].

En plus de la famille NLR, d'autres organismes inflammatoires participent également à l'apparition et au développement depyroptose. Par exemple, l'ADNdb cytoplasmique et le virus de la vaccine à ADNdb pourraient se lier au domaine HIN200 en l'absence de mélanome 2 (AIM2), conduisant à l'activation du PYD d'AIM2 et à la formation d'un complexe protéique avec AIM2, ASC et caspase{ {5}} et finalement induisantpyroptose[32, 33]. Le mécanisme de régulation depyroptosepar la pyrine, la protéine codée par MEFV, est similaire à celle de AIM2. La protéine pyrine humaine a quatre domaines fonctionnels, le domaine pyrine (PYD), un domaine à doigts de zinc (boîte), un domaine enroulé (CC) et un domaine B30.2/SPRY. La pyrine de souris a trois domaines : PYD, bBox et CC. En tant que récepteur de reconnaissance de formes, la pyrine ne reconnaît pas directement les facteurs de risque des agents pathogènes ou des hôtes. Au lieu de cela, l'inactivation de RhoA GTPase induite par des agents pathogènes peut activer l'interaction entre la pyrine et la caspase-1 et PYD, qui induit finalement la caspase-1-immune à médiationpyroptose[34].

Le recrutement direct ou indirect de la caspase-1 par les corps inflammatoires pour régulerpyroptosea été bien étudié. Cependant, le mécanisme par lequel la caspase activée- 1 intervientpyroptosereste inconnue. En 2015, Shao et al. ont découvert, dans une expérience in vitro, que lorsque la caspase-1 était activée dans les macrophages de moelle de souris, elle pouvait cliver spécifiquement les fragments de gastrine-N et de gastrine-C de la gasdermine (GSDMD) [35]. Il a en outre été confirmé que le fragment GSDMD-N pouvait induire une mort cellulaire étendue, ce qui est beaucoup plus proche depyroptose. Des tests in vitro ont suggéré que la formation de GSDMD-NT et l'activation de la caspase -1 se produisaient probablement simultanément et que l'ASC n'était pas nécessaire à l'activation de GSDMD. Cela implique que la caspase clivée -1 peut non seulement cliver GSDMD mais aussi activer directement GSDMD [36]. Lorsque GSDMD est clivé en une masse de GSDMD-NT, ces fragments migrent vers la membrane tout en agrégeant et en perforant la membrane, entraînant la libération de facteurs inflammatoires, tels que IL-1 et IL-18. Au fur et à mesure que le nombre de trous augmente, la membrane se rompt et le contenu cellulaire tel que l'IL -1 et la protéine du groupe 1 à haute mobilité (HMGB1) est déchargé, provoquant les changements caractéristiques depyroptose[37, 38].

3.2. Voie de signalisation non canonique de la pyroptose.En plus du canoniquepyroptosevoie de signalisation, la voie non canoniquepyroptosevoie de signalisation a également été bien étudiée. En 2011,pyroptosedans les macrophages infectés par E. coli, Citrobacter corynii ou Vibrio cholera ne dépend pas des corps inflammatoires, mais de la caspase-11 [39]. Le lipopolysaccharide (LPS) est le composant principal de la membrane externe des bactéries gram-négatives, et le LPS extracellulaire peut être reconnu par le récepteur Toll-like 4 (TLR-4) pour stimuler la transcription des cytokines. Il a été constaté que le LPS dans les macrophages pouvait activer la caspase-11 et, lors de l'activation, la toxine cholérique B est le transporteur cytoplasmique du LPS et que le LPS pouvait activer la caspase-11 indépendamment du TLR4, suggérant que la caspase{{ 9}} répond directement au LPS cytoplasmique [40–42]. Il a également été constaté que la caspase-11 et l'homologue de la caspase humaine-4 et de la caspase-5 pouvaient se lier directement au LPS pour s'auto-activer, induisant ainsipyroptose, bien que le rôle du LPS dans l'activation de la caspase -11 et de l'homologie de la caspase humaine nécessite une enquête plus approfondie [43]. Il a également été constaté que GSDMD était nécessaire pourpyroptosedans les caspase-4/5-macrophages de souris à médiation [44]. De même, Aglietti et al. [45] ont rapporté que des fragments de protéine p30 dérivés du clivage de GSDMD après activation de la caspase-11 pouvaient se lier à la membrane, conduisant à la morphologie caractéristique depyroptoseet perforation membranaire. Une étude à jour a révélé que les locus Asp289/285 de la caspase- 4/11 étaient cruciaux pour l'induction depyroptose, ce qui a encore élargi nos connaissances surpyroptose[46].

Par conséquent, il convient de déterminer si la caspase-11- est médiéepyroptoseétait lié à la caspase-1. La pannexine-1 est une protéine du canal membranaire largement exprimée dans tous les types de tissus et de cellules et peut être clivée et lysée par la caspase-11, endommageant le canal de libération des petites molécules membranaires, entraînant l'efflfflfflux d'ATP intracellulaire , activant les canaux ioniques ligand-dépendants (P2X7) du récepteur purinergique P2X, et médiant lapyroptosedes macrophages [47]. Il a également été découvert que l'APT exogène pouvait activer P2X7 pour former un canal pour K plus efflfflfflux, ce qui est crucial pour l'activation du corps inflammatoire NLRP3. Par conséquent, il est probable que la voie d'inflammation non canonique médiée par la caspase -11- pourrait favoriser l'efflfflfflux de K plus via la pannexine -1, activant ainsi le corps inflammatoire NLRP3 et la caspase -1 et conduisant finalement àpyroptose, la maturation et la libération de facteurs inflammatoires [48, 49].

Plusieurs études ont montré que la caspase-8 joue un rôle important dans la réponse inflammatoire induite par les pathogènes des macrophages. En 2018, il a été découvert que la caspase activée-8 pouvait endommager la membrane cellulaire et provoquer le K plus, ce qui active davantage l'inflammasome NLRP3 et déclenche l'oligomérisation de l'ASC. En conséquence, IL-1 est libéré, et au cours de ce processus, GSDMD joue un rôle central [50]. La même année, un autre groupe a également découvert que la caspase-8 pouvait entraîner la lyse de GSDMD et de GSDME dans les macrophages murins, déclenchant la libération d'IL-1 etpyroptose. De plus, dans un modèle murin de colite, la réponse inflammatoire s'est également avérée étroitement liée à la caspase-8-médiéepyroptose[51]. Par conséquent, il est proposé que caspase-8 soit un commutateur pourpyroptose[52]. Cependant, il n'est pas clair si la caspase -8 divise GSDMD directement ou si des intermédiaires sont nécessaires. Jusqu'en 2020, on pensait que la caspase-8 fonctionnait par le clivage direct du GSDMD et que l'activité de la caspase-8 sur différents complexes était corrélée à sa capacité à cliver directement le GSDMD [53, 54]. À l'heure actuelle, les études concernant la corrélation entre la caspase-8 etpyroptosesont encore en train d'émerger et de nombreux concepts scientifiques connexes nécessitent des recherches plus approfondies.

Figure 1:Caspase canonique-1-dépendante et caspase non canonique-4/5/11-voies de pyroptose médiées [20, 33, 36, 37, 39, 43, 44, 48, 49]. La voie de signalisation canonique de la pyroptose : le corps inflammatoire NLRP3 est activé par le modèle moléculaire associé aux agents pathogènes (PAMP) ou le modèle moléculaire associé aux dommages (DAMP), et le corps inflammatoire AIM2 est activé par l'ADNdb. Ils induisent l'activation de la caspase en aval-1. D'une part, cela favorise la libération des facteurs inflammatoires IL-1 et IL-18 ; d'autre part, cela clive spécifiquement GSDMD. Le fragment terminal GSDMD-N s'agrège au niveau de la membrane cellulaire pour provoquer une perforation de la membrane et induire une pyroptose. Voie de signalisation non canonique de la pyroptose : le lipopolysaccharide (LPS) active directement la caspase-11 (caspase d'homologie humaine-4/5), puis clive GSDMD pour former le terminal GSDMD-N, induisant une pyroptose. La pannexine-1 est clivée et lysée par la caspase activée-11 (homologue de la caspase humaine-4/5), qui endommage le canal de libération des petites molécules membranaires, entraîne une fuite d'ATP intracellulaire, active les canaux ligand-dépendants (P2X7) du récepteur purinergique P2X, accélère K plus efflfflfflux, médie la voie de signalisation NLRP3/caspase-1 et favorise indirectement la libération des facteurs inflammatoires IL-1 et IL{{ 36}}.

De plus, la caspase activée -3 pourrait également lyser le GSDME pour induire une pyroptose [55]. En 2019, le Comité de la nomenclature sur la mort cellulaire (NCCD) a modifié la définition de la pyroptose et l'a définie comme un schéma de mort cellulaire dépendant de la protéine de la famille des gasdermines impliquée dans la perforation de la membrane. Cependant, la pyroptose n'est pas toujours dépendante de l'induction de caspases inflammatoires. De plus, le type de mort cellulaire n'est pas déterminé par le type de caspase, mais par les substrats clivés par la caspase [5].

4. Association entre pyroptose et maladie rénale

Les maladies rénales courantes pouvant entraîner une insuffisance rénale terminale (IRT) comprennent les lésions rénales aiguës, l'insuffisance rénale diabétique, la fibrose rénale et l'inflammation rénale. Il a été confirmé que tous les types de maladies rénales sont induits par un certain niveau de réactions inflammatoires.Pyroptose, régulée par une variété d'organismes inflammatoires, joue un rôle très important dans la progression de la maladie rénale. De plus, il existe divers mécanismes modulateurs des maladies rénales.

4.1. Lésion rénale aiguë. Insuffisance rénale aiguë (IRA)est induite par de multiples facteurs qui se caractérisent par un déclin rapide de la fonction rénale et l'accumulation de déchets métaboliques et de toxines ; éventuellement, des complications et la défaillance d'autres organes peuvent survenir. Les principales caractéristiques pathogènes de l'IRA sont les lésions des cellules épithéliales tubulaires rénales, l'inflammation interstitielle et le dysfonctionnement des vaisseaux sanguins. La reperfusion ischémique, les néphrotoxines endogènes et exogènes, y compris le produit de contraste, sont des facteurs communs d'IRA [56]. De nombreuses études ont indiqué que ces facteurs mentionnés qui induisent l'IRA sont associés àpyroptose.

En 2010, Shigeoka et al. [57] ont rapporté que NLRP3 était fortement exprimé dans les cellules épithéliales tubulaires rénales de souris et d'humains, mais était significativement augmenté dans l'IRI du rein, suggérant le rôle crucial de NLRP3 dans l'IRI du rein. Yang et al. [58] a été le premier groupe à rapporter quepyroptoseétait un événement clé au cours de l'IRI du rein ; la suractivation de la voie de signalisation CHOP-caspase - 11 déclenchée par le stress du réticulum endoplasmique joue un rôle crucial dans la pyroptose des cellules épithéliales tubulaires rénales après une IRI rénale. Cela soutiendra probablement d'autres études sur la relation entrepyroptoseet aigureinblessure. L'IRA était auparavant connue sous le nom d'insuffisance rénale aiguë, et l'étude a révélé que le LPS repurifié peut activer la voie caspase-1/IL-1 pendant l'insuffisance rénale aiguë, entraînant une pyroptose [59].

En 2019, l'expression de la caspase -11 s'est avérée nettement augmentée dans les modèles de cellules tubulaires d'IRA induite par le cis-platine. L'activation de la caspase-11 clive GSDMD en GSDMD-NT, qui a ensuite été transloquée vers la membrane plasmique, déclenchant une pyroptose et favorisant la libération d'IL-18 [60]. Les produits de contraste iodés peuvent également entraîner une maladie rénale. Il est probable que les agents de contraste endommagent la membrane des cellules épithéliales, pénétrant dans les cellules pour activer la caspase-4/5/11, cliver GSDMD et initierpyroptose[61]. Une étude à jour a révélé que la pyroptose médiée par la voie de signalisation caspase-11/GSDMD affectait non seulement la libération de cytokines, mais déterminait également la gravité de l'IRA après un choc septique [62]. Ces résultats suggèrent une étroite corrélation entre la pathogenèse de l'IRA et la voie atypique médiée par la caspase-4/5/11-danspyroptose. En outre, une étude récente a révélé que la pyroptose médiée par la caspase-3/GSDME est également liée à l'apparition et au développement de l'IRA. Une intervention génétique et des études pharmacologiques avec des souris déficientes en GSDME et des cellules épithéliales tubulaires rénales humaines ont montré que la caspase-3 pouvait atténuerpyroptoseet retarder l'IRA en bloquant la lyse du GSDME [63]. Par conséquent, ciblépyroptosepeut être une nouvelle approche pour le traitement de l'IRA.

4.2. Maladie rénale diabétique. Maladie rénale diabétique (DKD)est une complication microvasculaire du diabète. Il s'agit d'un type de maladie causée par un métabolisme dysfonctionnel du sucre. La DKD se caractérise par des cicatrices glomérulaires, des protéines urinaires et une fonction rénale réduite. La principale propriété histologique de la DKD est l'épaisseur de la membrane basale glomérulaire, la dilatation de la mésangiale glomérulaire, la perte de cellules de Sertoli, la fibrose des glomérules et la fibrose progressive. Actuellement, la DKD est principalement traitée par l'hypoglycémie et un meilleur contrôle de la glycémie. Cependant, cela ne conduit pas à une réduction de DKD. Par conséquent, il est important d'étudier la pathogenèse de la DKD [63].

En 2011, il a été découvert que la voie de signalisation NLRP3-ASC-caspase-1 favorisait le diabète en régulant la libération d'IL-1 et d'autres facteurs inflammatoires [64]. Il a également été constaté qu'une hyperglycémie continue pouvait activer le corps inflammatoire NLRP3, favoriser la libération d'IL-1 et d'IL-18, et éventuellement conduire à l'apparition et à la progression de la DKD [65]. L'inactivation du gène NLRP3 chez la souris a retardé la DKD et atténué les lésions rénales grâce à l'inhibition des réactions inflammatoires [66]. L'ARNm sérique de NLRP3 est également un biomarqueur utilisé pour identifier les patients atteints de DN [67]. Ceci est révélateur du rôle important de NLRP3 dans la régulation de l'apparition et de la progression de la DKD.

Le corps inflammatoire NLRP3 est l'une des cibles les plus courantes pour la régulation depyroptose. Par conséquent, nous avons examiné si la pyroptose participait à l'apparition et au développement de DKD. Les résultats de l'étude in vitro ont montré que l'expression depyroptose-, telles que la caspase clivée -1, GSDMD et la terminaison N de GSDMD (GSDMD-NT), a été renforcée au cours de la progression de la DKD, et qu'une libération marquée de facteurs inflammatoires a également été observée [68 , 69].

Ces dernières années, l'étroite corrélation entre les longs ARN non codants (lncARN),pyropetosis, et DN a reçu beaucoup d'attention. Il a été démontré que l'ARN MALAT1 peut inhiber l'expression de miR-23c et favoriser l'hyperglycémie induitepyroptosedes cellules épithéliales tubulaires rénales en inhibant miR-30c via l'activation de NLRP3 [70]. Une étude récente a montré que NEAT1/miR-34c/NLRP3-modulaitpyroptoseet l'inflammation subséquente pourrait favoriser la progression de la DKD [71]. En résumé, l'expression des lncRNAs est positivement corrélée avecpyroptoseet est un biomarqueur potentiel pour DKD. À l'heure actuelle, la majorité des études concernant la DKD se concentrent sur la caspase-1-typiquepyroptosevoie, qui peut fournir une meilleure compréhension et une méthode plus efficace pour la prévention et le traitement de la DKD.

4.3. Fibrose rénale.Les plaies, les infections, les inflammations, les troubles de la circulation sanguine, la réponse immunitaire et de nombreux autres facteurs pathogènes peuvent augmenter les fibroblastes et l'accumulation massive de collagène dans l'interstitium rénal, entraînant une fibrose interstitielle rénale et éventuellement une insuffisance rénale terminale.

Une expression accrue de NLRP3 et de la caspase-1, ainsi qu'une libération accrue des corps inflammatoires IL-1 et IL-18, ont été observées dans les échantillons de biopsie rénale de souris UUO et d'humains atteints d'UUO (occlusion urétérale unilatérale), alors que le degré de fibrose rénale était nettement atténué chez les souris NLRP3-/- [72, 73]. Dans une étude à long terme, Miao et al. [74] ont découvert en 2018 que chez les souris UUO, la caspase-11 pouvait activer les caspases-1, améliorer la libération de facteurs inflammatoires et favoriser la progression de la fibrose rénale ; la pyroptose est une UUO médiée par la voie atypique de la caspase-11. L'ADN nécrotique peut exacerber les maladies et les lésions rénales induites par l'UUO en activant le corps inflammatoire AIM2 [75]. La relation entrepyroptoseet la fibrose rénale a été bien étudiée. En 2012,pyroptoses'est avéré participer à la fibrose interstitielle rénale dans un modèle murin d'UUO ; cette participation est probablement liée à l'inflammation, mais le mécanisme reste inconnu [76]. En 2016, Xu et al. [77] ont constaté que la perte de MAP1S entraînait une accumulation de protéines liées à la fibrose rénale chez la souris et une fibrose rénale chez les souris plus âgées. De plus, l'inhibition de MAP1S dans les cellules tubulaires rénales proches peut conduire au développement ou à la progression depyroptose, ce qui suggère davantage la relation étroite entrepyroptoseet la fibrose rénale. De plus, une étude récente a montré que l'UUO médiée par la caspase-3/GSDME est liée à l'atteinte tubulaire rénalepyroptoseChez la souris. Cela suggère un rôle de l'obstruction intra-urétrale dans les lésions tubulaires rénales, entraînant une fibrose rénale [78]. Cependant, seules quelques études ont abordé leur corrélation et une étude plus approfondie est nécessaire à l'avenir.

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