Effets réno-protecteurs des antagonistes neutres des récepteurs CB1 AM6545 et AM4113 sur le syndrome métabolique

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PARTIE Ⅱ : L'interférence avec le TGF 1-L'inflammation et la fibrose médiées sous-tendent les effets réno-protecteurs des antagonistes neutres des récepteurs CB1 AM6545 et AM4113 dans un modèle de syndrome métabolique chez le rat

Basma G.Eid, Thikryat Neamatallah, Abeer Hanafy, Hany M.El-Bassossy & et al.

Résumé

Le rôle des récepteurs cannabinoïdes dans la néphropathie suscite de plus en plus d'attention. Cette étude a examiné les effets de deux antagonistes neutres des récepteurs CB1,AM6545etAM4113, sur la néphropathie associée àmétaboliquesyndrome(MétS). MetS(Métaboliquesyndrome) ont été induits chez des rats par une alimentation riche en fructose et en sel pendant 12 semaines.AM6545, l'antagoniste silencieux périphérique, etAM4113, l'antagoniste central neutre ont été administrés au cours des 4 dernières semaines. À la fin de l'étude, des échantillons de sang et d'urine ont été prélevés pour des analyses biochimiques tandis que les reins ont été excisés pour une enquête histopathologique et la mesure du facteur de croissance transformant bêta 1 (TGF 1). MetS(Syndrome métabolique) étaient associés à une fonction rénale détériorée, comme l'indiquent la protéinurie élevée et le taux d'excrétion d'albumine. Les deux composés ont également inhibé la protéinurie élevée et le taux d'excrétion d'albumine tout en n'ayant aucun effet sur la clairance de la créatinine et la pression artérielle. En outre,AM6545etAM4113atténué le gonflement observé et l'infiltration de cellules inflammatoires dans différentes structures rénales. En outre,AM6545etAM4113atténué les altérations histopathologiques observées dans la structure rénale des rats Met. MetS(Métaboliquesyndrome) étaient associés à une multiplication par dix de l'acide urique dans l'urine alors que les deux composés bloquaient cette augmentation. Par ailleurs,AM6545etAM4113a complètement empêché le dépôt de collagène et l'expression élevée du TGF1 observée dans le MetS(Métaboliquesyndrome) animaux. En conclusion,AM6545etAM4113, possèdent des effets réno-protecteurs en interférant avec l'inflammation et la fibrose rénales médiées par le TGF 1-, via une action périphérique.

Mots clés:métaboliquesyndrome; cannabinoïdes;AM6545; AM4113; un rein; les rats

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3. Débat

Le développement de la néphropathie est une complication grave du MetS(Métaboliquesyndrome) qui augmente actuellement dans le monde.AM6545etAM4113sont tous deux des antagonistes neutres du récepteur CB1, qui s'est avéré hyperactivé dans MetS(Métaboliquesyndrome) [27]. Dans cette étude, nous avons examiné l'effet de ces médicaments sur MetS(Métaboliquesyndrome)-néphropathie induite. Le risque accru de développer une maladie rénale chez MetS(Métaboliquesyndrome) a été bien documenté [6-8]. Nous avons récemment démontré que huit semaines de charge riche en fructose et en sel chez des rats Wistar étaient suffisantes pour induire un état de MetS(Métaboliquesyndrome) se manifestant par une obésité, une hyperinsulinémie, une hyperuricémie et une dyslipidémie [28]. De plus, nous avons démontré que le prétraitement de ces animaux avec soitAM6545ouAM4113a provoqué un soulagement du développementmétaboliquesyndrome. Cela a été démontré par une inhibition de la résistance à l'insuline, une diminution du poids corporel, des actions anti-dyslipidémiques, anti-hyperuricémiques ainsi que des actions anti-inflammatoires. Nous avons démontré que l'aire sous la courbe du test de tolérance au glucose par voie orale suite à un challenge oral de glucose était plus élevée chez lesmétaboliquesyndromegroupe par rapport aux contrôles. Les effets sur la glycémie ont été améliorés après soitAM6545ouAM4113administrative [28]. De plus, des études menées par des membres de notre groupe ont montré que les deuxAM6545etAM4113réduire l'apport alimentaire chez les rongeurs et peut donc être utile dans le traitement de l'obésité [22,29].

Le modèle à haute teneur en fructose et en sel de MetS(Métaboliquesyndrome) s'est avéré induire des changements morphologiques dans les reins et une élévation marquée des marqueurs de lésions rénales [10]. Dans la présente étude, nous avons constaté que MetS(Métaboliquesyndrome) les rats avaient un tonus endocannabinoïde accru, comme le montrent les quantités élevées d'anandamide et d'2-AG dans les reins. Par conséquent, nous avons émis l'hypothèse que l'utilisation des antagonistes CB1AM6545etAM4113pourrait soulager le tonus accru et améliorer les paramètres fonctionnels des reins. Bien quemétaboliquesyndromeles rats avaient des pressions artérielles significativement plus élevées que les rats témoins, l'administration de ni l'un ni l'autreAM6545niAM4113n'a eu aucun autre effet sur la tension artérielle dans le présent modèle. Ceci est cohérent avec une étude récemment publiée par des membres de notre groupe, qui a rapporté queAM6545n'a provoqué aucune modification de la pression artérielle lorsqu'il a été administré à des souris diabétiques induites par la streptozotocine [30]. Certaines études ont rapporté que le blocage des récepteurs CB1 améliorait systématiquement la pression artérielle chez les rats hypertendus, résistants à l'insuline et obèses [31,32]. Cependant, les effets deAM6545etAM4113sur la pression artérielle et le système cardiovasculaire sont un domaine nécessitant des recherches plus approfondies. Les résultats de notre étude et de Barutta et al. (2018) suggèrent queAM6545etAM4113peuvent produire leurs effets sur le rein indépendamment de la pression artérielle [18].

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Dans la présente étude, l'évaluation de la morphologie rénale a révélé que MetS(Métaboliquesyndrome) les rats présentaient des lésions glomérulaires, tubulaires et stromales dans le cortex rénal. Conformément, Alderson et al. (2004) ont attribué les glomérules agrandis qui ont été trouvés dans notre étude à des adaptations structurelles et fonctionnelles. Cela conduit finalement à une hyperfiltration dans les néphrons et est fréquemment rapporté dans la glomérulosclérose segmentaire focale [33]. De plus, plusieurs glomérules présentaient une atrophie et un espace capsulaire élargi. Ceci est en accord avec d'autres études, qui ont classé ce glomérule comme rétréci et sclérotique [34].

Cette étude a également examiné l'effet sur le PCT, en particulier les cellules tubulaires. C'est là que se trouvent les transporteurs de fructose (GLUT-2 et GLUT-5) ainsi que l'emplacement dans lequel l'enzyme céto kinase est exprimée. La cétokinase a été signalée comme une enzyme majeure dans le métabolisme du fructose [35]. La dilatation des tubules et la vacuolisation cytoplasmique étaient cohérentes avec les découvertes précédentes, qui ont montré que la néphropathie tubulo-interstitielle chronique conduit à la formation de kystes et à la dilatation des tubules du cortex [34]. Peut-être que l'infiltration de cellules rapportée dans cette étude représente un mécanisme par lequel le rein se défend et élimine rapidement les tissus nécrotiques. De plus, il y a un arrêt de la circulation dû à la congestion, ce qui augmente finalement la perméabilité des capillaires sanguins provoquant une extravasation des globules rouges. De plus, le fructose est connu pour provoquer une inflammation des tissus rénaux du rat ainsi que pour stimuler l'inflammation de l'endothélium [36].

Dans la présente étude, il y avait une présence excessive de fibres de collagène dans le MetS(Métaboliquesyndrome) les rats. Ceci est en accord avec d'autres résultats qui suggèrent que l'accumulation de fibres de collagène est présente chez les patients ayant une protéine urée. Ils ont également signalé que cela est classiquement observé chez les patients atteints de glomérulosclérose et pourrait entraîner une dégénérescence glomérulaire. De plus, il a été rapporté que très peu de capillaires glomérulaires étaient retrouvés dans les lésions sclérotiques, avec dépôt de collagène et accumulation de matrice mésangiale [37]. Il a déjà été démontré que l'activation des récepteurs CB1 affecte la fibrogenèse rénale [38]. Conformément à cette notion, MetS(Métaboliquesyndrome) les rats de la présente étude présentaient une fibrose tissulaire dans le stroma rénal par rapport aux rats témoins (Figure 4). Cela s'explique en outre par l'élévation significative des niveaux de TGF 1 (Figure 5). Le TGF1 est une cytokine inflammatoire et profibrogène, impliquée dans le processus pathologique de la fibrose rénale [39,40]. Fait important, le traitement du MetS(Métaboliquesyndrome) des rats avecAM6545etAM4113réduit significativement les niveaux rénaux de TGF 1, indiquant que CB1 pourrait être un médiateur en aval possible de la signalisation du TGF 1. Collectivement, la réduction du TGF 1 est liée à des réponses inflammatoires réduites inversant les réponses fibrotiques et les changements morphologiques rénaux discutés ci-dessus. Une corrélation a été trouvée entre l'ARE et les niveaux de TGF 1 dans le rein chez les animaux non traités et chez les animaux traités avecAM6545mais nonAM4113. Ceci suggère queAM4113pourrait agir légèrement différemment deAM6545.

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Une autre découverte importante est que le traitement du MetS(Métaboliquesyndrome) des rats avecAM6545etAM4113amélioration significative de la fonction rénale via la réduction de la fibrose rénale. Cela comprenait une réduction significative de l'excrétion urinaire d'acide urique, du taux d'excrétion d'albumine et de l'excrétion urinaire de protéines. Ces résultats sont conformes aux études précédentes, indiquant que le blocage de CB1 avec le rimonabant avait significativement amélioré les paramètres fonctionnels rénaux chez les rats obèses fa/fa Zucker [14]. En bref, Janiak et al. (2007) ont montré que l'administration à long terme de rimonabant améliore significativement la clairance de la créatinine, ralentit le développement de la protéinurie et diminue la sévérité des lésions glomérulaires et tubulaires. Dans la présente étude, nous rapportons queAM6545etAM4113inhibe la protéinurie élevée et le taux d'excrétion d'albumine tout en n'ayant aucun effet sur la clairance de la créatinine.

Alternativement, les effets thérapeutiques deAM6545etAM4113les antagonistes de la fonction rénale pourraient également résulter de la correction du MetS souligné(Métaboliquesyndrome) désordre. Plusieurs rapports ont démontré que la dyslipidémie, y compris les taux élevés de triglycérides et de cholestérol sérique, peut contribuer à la maladie rénale [41,42]. Dans notre étude précédente, le blocage de CB1 avec les deux antagonistes a entraîné une diminution marquée du cholestérol et des triglycérides sériques, de l'insuline sérique, du poids corporel, de l'acide urique sérique et du TNF hépatique, ainsi qu'une augmentation des taux d'adiponectine dans le même MetS(Métaboliquesyndrome) modèle de rat [28]. Par conséquent, ces effets bénéfiques pourraient indirectement préserver la fonction rénale. À l'avenir, il serait intéressant d'examiner si ces antagonistes CB1 pourraient être thérapeutiquement utiles dans les maladies rénales non liées au MetS(Métaboliquesyndrome).

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4. Conclusions

En résumé, les antagonistes neutres des récepteurs CB1,AM6545etAM4113, ont inhibé la protéinurie élevée et le taux d'excrétion d'albumine sans affecter la clairance de la créatinine ou la pression artérielle. Nous avons montré que le blocage du récepteur CB1 avec les deux médicaments inversait les changements histopathologiques induits par une alimentation riche en fructose et en sel dans le tissu rénal. De plus, les deux médicaments ont produit une diminution significative de la cytokine pro-inflammatoire rénale TGF 1. Ensemble, ces résultats indiquent queAM6545etAM4113ont des effets protecteurs rénaux dans ce MetS(Métaboliquesyndrome) modèle animal, suscitant de l'espoir pour leur future intervention thérapeutique potentielle dans une variété de maladies rénales.

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