La perturbation du rythme veille-sommeil est associée à la fatigue liée au cancer dans la leucémie aiguë lymphoblastique pédiatrique

Lindsay MH Steur1,, Gertjan JL Kaspers1,2,3, Eus JW Van Someren4,5,6,, Natasha KA Van Eijkelenburg2, Inge M. Van der Sluis2,7, Natasja Dors2,8, Cor Van den Bos2,9, Wim JE Tissing2,10, Martha A. Grootenhuis2 et Raphaële RL Van Litsenburg1,2,*,

1Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Oncologie pédiatrique, Cancer Center Amsterdam, Amsterdam, Pays-Bas,

2Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, Pays-Bas,

3Dutch Childhood Oncology Group, Utrecht, Pays-Bas,

4Département du sommeil et de la cognition, Institut néerlandais des neurosciences (un institut de l'Académie royale des arts et des sciences des Pays-Bas), Amsterdam, Pays-Bas,

5Department of Integrative Neurophysiology, Amsterdam Neuroscience, Centre for Neurogenomics and Cognitive Research (CNCR), VU University Amsterdam, Amsterdam, Pays-Bas,

6Amsterdam UMC, Vrije Universiteit Amsterdam, Psychiatry, Amsterdam Neuroscience, Amsterdam, Pays-Bas,

7Département d'oncologie pédiatrique, Sophia Children's Hospital, Erasmus Medical Center, Rotterdam, Pays-Bas,

8Département d'oncologie pédiatrique, Amalia Children's Hospital, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Pays-Bas,

9Département d'oncologie pédiatrique, Emma Children's Hospital, Amsterdam UMC, Academic Medical Center, Amsterdam, Pays-Bas et

10Département d'oncologie pédiatrique, Université de Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, Pays-Bas

Pour plus d'informations : ali.ma@wecitanche.com

Résumé

Objectifs de l'étude :

Pour comparer les rythmes veille-sommeil, la mélatonine etfatigue liée au cancerchez les patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à des enfants en bonne santé et d'évaluer l'association entre les résultats veille-sommeil etfatigue liée au cancer.

Méthodes :

Une cohorte nationale de patients atteints de LLA (2 à 18 ans) a été incluse. Les rythmes veille-sommeil ont été mesurés à l'aide de l'actigraphie et ont généré les variables suivantes : Stabilité interquotidienne (IS) : un IS plus élevé reflète une stabilité plus élevée ; variabilité intrajournalière (IV) : une IV inférieure indique moins de fragmentation ; Comptages L5 et M10 : l'activité est comptée pendant les cinq heures les moins actives et les 10 heures les plus actives, respectivement ; et amplitude relative (RA) : le rapport des comptes L5 et M10 (une RA plus élevée reflète un rythme plus robuste). Le métabolite de la mélatonine, la 6-sulfatoxymélatonine (aMT6s), a été évalué dans l'urine.Fatigue liée au cancera été évalué avec le PedsQL MultidimensionalFatigueÉchelle. À l'aide de modèles de régression, les rythmes veille-sommeil, les aMT6 et la fatigue liée au cancer ont été comparés à des enfants en bonne santé, et les associations entre les résultats veille-sommeil et la fatigue liée au cancer ont été évaluées chez les patients atteints de LAL.

Résultats:

Au total, 126 patients ont participé (taux de réponse : 67 %). Les numérations IS, RA et M10 étaient plus faibles chez les patients que chez les enfants en bonne santé (p < 0,001). les="" niveaux="" d'amt6="" étaient="" comparables="" à="" ceux="" des="" enfants="" en="" bonne="" santé="" (p="0.425)." les="" patients="" atteints="" de="" lal="" étaient="">fatiguépar rapport aux enfants en bonne santé (p < 0.001).="" des="" nombres="" inférieurs="" d'is,="" de="" pr="" et="" de="" m10="" et="" des="" iv="" supérieurs="" étaient="" significativement="" associés="" à="" davantage="" de="" cas="" liés="" au="" cancer="" déclarés="" par="" les="">fatigue. Les associations entre les rythmes veille-sommeil et la fatigue autodéclarée liée au cancer n'étaient pas statistiquement significatives.

Conclusion :

L'altération du rythme veille-sommeil est associée à plus defatigue liée au cancerchez les patients pédiatriques atteints de LAL. Les interventions visant à améliorer l'hygiène du sommeil et à encourager l'activité physique peuvent réduirefatigue liée au cancer.

Mots clés : actigraphie ; leucémie aiguë lymphoblastique; fatigue liée au cancer; activité physique; rythme veille-sommeil des enfants

Introduction

Le sommeil et l'éveil présentent un rythme circadien, qui est piloté par les noyaux suprachiasmatiques situés dans l'hypothalamus antérieur [1]. Pour aligner le cycle veille-sommeil circadien sur le cycle lumière-obscurité environnemental 24-heures, il doit être synchronisé par des signaux externes, tels que le sommeil programmé, l'activité physique, les repas et, surtout, la lumière [1–4 ]. La capacité à maintenir un rythme veille-sommeil robuste peut être considérée comme un indicateur indépendant de la santé [5]. De plus, la perturbation et le désalignement des rythmes veille-sommeil ont été associés à plusieurs effets néfastes sur la santé, tels que la fatigue chronique, une altération du fonctionnement cognitif, un risque accru de maladies cardiovasculaires, de maladies psychiatriques, de diabète et de cancer [3, 6–8]. . Des rythmes veille-sommeil perturbés ont été rapportés chez des adultes atteints de cancer [9–11]. La sévérité de ces perturbations est associée à une aggravation des résultats spécifiques au cancer (y compris une réponse altérée au traitement et une diminution du taux de survie). En outre, chez les patients pédiatriques atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) et de tumeurs du système nerveux central (SNC), des schémas d'activité sommeil-repos altérés sont décrits [12, 13]. Tant chez les patients cancéreux adultes que chez les patients cancéreux pédiatriques, des rythmes veille-sommeil moins robustes étaient liés à une fatigue liée au cancer plus sévère [9, 12, 13]. La fatigue liée au cancer est l'un des effets secondaires les plus courants des traitements contre le cancer qui persiste après la fin du traitement [14-17]. Il s'agit d'un symptôme pénible et invalidant qui altère le fonctionnement de l'école et réduit la capacité de participer à des rôles et activités sociaux [18, 19].

La fatigue liée au cancer est un problème multidimensionnel et les mécanismes de causalité sous-jacents ne sont pas encore bien compris. Un modèle biopsychosocial incluant des facteurs démographiques, biologiques, médicaux, fonctionnels et comportementaux contribuant à la fatigue liée au cancer semble probable [15]. Le rythme veille-sommeil, incluant de multiples facteurs de ce modèle biopsychosocial (tels que des facteurs biologiques et comportementaux), pourrait jouer un rôle dans la causalité de la fatigue liée au cancer. Par conséquent, le rythme veille-sommeil pourrait potentiellement fournir des indices pour améliorer la fatigue liée au cancer chez les patients atteints d'un cancer infantile. Il existe plusieurs méthodes d'évaluation des rythmes circadiens. Les rythmes veille-sommeil peuvent être évalués discrètement par actigraphie. L'actigraphie est beaucoup moins invasive que la polysomnographie de référence et, en outre, elle peut enregistrer les schémas veille-sommeil en continu sur de plus longues périodes dans un cadre ambulatoire [20]. La série chronologique d'activité enregistrée peut être analysée pour obtenir des variables qui quantifient la fragmentation du cycle veille-sommeil, sa capacité à se synchroniser avec le cycle lumière-obscurité de 24-heures et les niveaux d'activité physique diurne et nocturne. De plus, le bilan de la mélatonine a été utilisé comme marqueur endogène des dérèglements circadiens. La production de mélatonine n'est pas influencée par des influences extérieures autres que la lumière, contrairement à d'autres marqueurs du rythme circadien, et est donc un biomarqueur puissant dans l'évaluation de la dérégulation circadienne [21].

Une perturbation endogène de la production de mélatonine n'est pas attendue chez les patients pédiatriques atteints de LAL, car les structures impliquées dans la production et la libération de mélatonine (telles que le noyau suprachiasmatique et la glande pinéale) ne sont généralement pas affectées. Cependant, plusieurs facteurs au cours du traitement par la LAL (tels que les toxicités liées au traitement et l'hospitalisation) pourraient influencer l'exposition à la lumière et par la suite la production de mélatonine [21]. Il existe des preuves limitées sur les rythmes veille-sommeil et la relation avec la fatigue liée au cancer chez les patients pédiatriques atteints de cancer [12, 13]. Une telle relation pourrait faire progresser nos connaissances sur l'étiologie de la fatigue liée au cancer et guider le développement d'interventions visant à améliorer le bien-être des patients pédiatriques atteints d'un cancer. De plus, la mélatonine est utilisée dans la pratique clinique, bien qu'il n'ait pas encore été établi si les niveaux de mélatonine sont réellement perturbés chez les patients pédiatriques atteints de cancer. Récemment, un document de position au nom du groupe d'intérêt spécial de pédiatrie de la Société internationale de psycho-oncologie a été publié avec des recommandations pour étendre la recherche sur le sommeil en oncologie pédiatrique [22]. Ils ont recommandé de combler les lacunes dans la compréhension de la relation entre les rythmes veille-sommeil et les résultats pour la santé tout au long de la trajectoire du cancer pédiatrique. En outre, les auteurs ont mentionné la nécessité de poursuivre les recherches pour guider l'utilisation de la mélatonine en oncologie pédiatrique. Par conséquent, cette étude vise à : (1) déterminer les rythmes veille-sommeil, les niveaux de mélatonine et la fatigue liée au cancer chez les patients atteints de LAL et comparer ces résultats à ceux d'enfants en bonne santé, et (2) évaluer l'association entre les variables du rythme veille-sommeil et fatigue liée au cancer.

Méthodes

Patients et procédures

Les résultats décrits ici font partie de l'étude SLAAP [SLEEP] (SLeep in children with Acute lymphoblast leukemia And their Parents), une étude multicentrique sur le sommeil (rythmes d'éveil), la qualité de vie et la fatigue liée au cancer chez les patients pédiatriques avec ALL et le fonctionnement de leurs parents. L'évaluation consistait en des questionnaires rapportés par les patients et les parents (sommeil, qualité de vie, fatigue liée au cancer et détresse parentale), un journal du sommeil et une évaluation actigraphique de 1- semaines. De plus, une miction urinaire du premier matin a été recueillie pour l'évaluation de la 6-sulfatoxymélatonine (aMT6s). Les résultats sur les rythmes veille-sommeil, les niveaux de mélatonine et la fatigue liée au cancer sont rapportés ici. Les patients ont été identifiés par le biais du registre du Dutch Childhood Oncology Group (DCOG) qui comprend tous les patients pédiatriques ayant reçu un diagnostic de cancer ou de malignité de bas grade aux Pays-Bas. Les patients étaient éligibles s'ils étaient : (1) traités conformément au protocole de traitement DCOG ALL-11, et (2) âgés d'au moins 2 ans au moment de l'évaluation. De plus, les parents et les patients devaient maîtriser suffisamment le néerlandais pour remplir les questionnaires. Les patients ont été recrutés entre août 2013 et juillet 2017 dans les centres d'oncologie pédiatrique néerlandais suivants : Emma Children's Hospital/Academic Medical Center et VU University Medical Center Amsterdam, Wilhelmina's Children's Hospital/University Medical Center Utrecht, Princess Máxima Center forpediapedia oncology Utrecht, Sophia Children's Hôpital/Centre médical Erasmus de Rotterdam, Hôpital pédiatrique Beatrix/Centre médical universitaire de Groningue, Hôpital pédiatrique Amalia/Centre médical universitaire Radboud de Nimègue.

Les parents et les patients de 12 ans ou plus ont donné leur consentement éclairé pour participer. L'évaluation a été planifiée après la première phase de traitement (c'est-à-dire la thérapie d'induction et de ré-induction), qui a duré environ 3 mois et est considérée comme la phase la plus intensive de la thérapie ALL. Au cours de l'évaluation de l'étude, le traitement ALL consistait en quatre cours de 2- semaines. Chaque cycle a débuté par une hospitalisation d'environ 4- jours en raison de l'administration de méthotrexate à forte dose. L'évaluation a été réalisée entre les admissions, à domicile. Pendant ces intervalles, les patients n'ont reçu que des médicaments anticancéreux oraux (mercaptopurine) et ont généralement ressenti peu de toxicité liée au traitement. La corticothérapie, caractéristique du traitement de la LAL et connue pour ses effets sur le sommeil, n'a pas été utilisée pendant cette phase de traitement [12, 23, 24]. Selon le protocole ALL-11, les patients sont stratifiés dans les groupes de risque suivants (avec une intensité de traitement croissante) en fonction de la réponse au traitement et de la cytogénétique : risque standard, risque moyen et risque élevé. Au moment de l'évaluation de l'étude, la plupart des patients ne sont pas encore informés de la stratification de leur groupe de risque. Le traitement n'incluait pas de radiothérapie crânienne pour aucun des patients au moment de l'évaluation de l'étude. Compte tenu de l'intensité du traitement et des hospitalisations régulières, les patients ne fréquentent généralement pas l'école pendant cette période. Le comité d'examen institutionnel du centre médical Erasmus a approuvé cette étude.

Les mesures

Une enquête socio-démographique a été complétée par les parents. La fatigue liée au cancer a été évaluée par le questionnaire valide et fiable mentionné ci-dessous. Étant donné que les patients jeunes ou très malades ne sont pas en mesure de remplir eux-mêmes les questionnaires, des rapports parents-proxy ont été recueillis pour tous les participants. De plus, des auto-déclarations ont été remplies par les participants âgés de 8 ans et plus. Les questionnaires ont été remplis sur papier-crayon ou via un portail Web en ligne sécurisé en fonction de la préférence des parents/patients. Les parents n'ont rapporté que le fonctionnement de l'enfant, le fonctionnement parental n'a pas été décrit ici. Les variables du rythme veille-sommeil ont été calculées sur la base d'une évaluation actigraphique de 7- jours (tous âges).

Informations socio-démographiques

des informations sur les variables patient suivantes ont été recueillies : âge, sexe, temps écoulé depuis le diagnostic, problèmes de sommeil préexistants signalés par les parents (oui ou non), comorbidité (oui ou non), utilisation de somnifères (oui ou non), partage de la chambre ( Oui ou non). Les parents ont fourni des informations sur les caractéristiques sociodémographiques parentales suivantes : l'âge des parents, le sexe et le plus haut niveau d'éducation atteint. Le niveau d'éducation a été défini selon Statistics Netherlands (niveau d'éducation faible=pas d'éducation, école primaire, enseignement secondaire inférieur ; niveau d'éducation moyen=enseignement secondaire supérieur, enseignement préuniversitaire, enseignement professionnel intermédiaire ; enseignement supérieur niveau=enseignement professionnel supérieur, université) [25]. Pour les analyses, le niveau d'éducation a été dichotomisé en niveau d'éducation inférieur (niveau d'éducation faible et moyen) par rapport au niveau d'éducation supérieur (niveau d'éducation élevé).

Rythme veille-sommeil dérivé de l'actigraphie

Des évaluations actigraphiques ont été utilisées pour calculer les variables du rythme veille-sommeil. Un actigraphe (ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL) est un appareil non intrusif qui mesure l'occurrence et l'intensité des mouvements des membres. L'actigraphie a été validée par rapport à la polysomnographie et s'est avérée être une méthode adéquate pour mesurer les schémas veille-sommeil chez les nourrissons, les enfants et les adolescents [20, 26, 27]. Les patients devaient porter l'actigraphe au poignet pendant 24- heures pendant 7 jours et enregistrer les informations relatives à l'horaire veille-sommeil (heure du coucher, heure de réveil, heures de sieste, heures de non-port) dans un journal de sommeil pour faciliter une interprétation correcte. des données d'actigraphie. Grâce à l'inspection visuelle des données et sur la base des journaux de sommeil, les données invalides ont été identifiées et supprimées de l'analyse ultérieure. Les données ont été considérées comme non valides dans le cas où le temps de non-port probable dépassait 3 heures consécutives [5]. Une période de 24- heures commençant au début de cette période de non-usure a ensuite été retirée de l'analyse ultérieure [5]. Les variables de rythme veille-sommeil n'étaient calculées que si des données valides étaient disponibles pendant au moins 72 heures [28]. Il existe différentes approches pour quantifier les enregistrements actigraphiques veille-sommeil. Deux méthodes couramment utilisées sont l'analyse des cosinus et la méthode non paramétrique. L'analyse du cosinus adapte une onde cosinus de 24- heure aux données et fournit la phase et l'amplitude estimées. La méthode est paramétrique et suppose que la variation du niveau d'activité au cours de la journée est mieux décrite avec une sinusoïdale symétrique de 12:12 heures. Cependant, le rythme veille-sommeil est loin d'être symétrique et sinusoïdal. Chez les adultes et les adolescents, par exemple, il existe une distribution asymétrique d'environ 8 heures de sommeil et 16 heures d'éveil et chez les nourrissons, les périodes de sommeil et d'éveil sont plus alternées sur 24- heures.

Pour mieux s'adapter au modèle d'activité non sinusoïdal et asymétrique de la vie quotidienne, des méthodes non paramétriques ont été proposées qui ne font pas d'hypothèses sur la distribution du rythme. En conséquence, la méthode non paramétrique semble décrire le schéma veille-sommeil avec plus de précision que l'analyse cosineur [28]. Les variables de rythme veille-sommeil suivantes ont été obtenues à l'aide de méthodes non paramétriques (les définitions sont fournies dans le tableau 1) [29] : stabilité interjournalière (IS), variabilité intrajournalière (IV), comptages M5, comptages M10 et amplitude relative (RA). Ces variables ont également été obtenues chez des enfants sains âgés de 2 à 18 ans avec le même type d'actigraphe : ActiGraph wGT3X-BT, Pensacola, FL. Les enfants n'étaient pas éligibles s'ils avaient consulté un fournisseur de soins de santé pour des troubles du sommeil au cours des 3 mois précédents, utilisé n'importe quel type de somnifère (y compris la mélatonine) ou s'ils souffraient d'une affection médicale susceptible d'affecter leur sommeil (rythme d'éveil). Ces enfants en bonne santé n'ont pas été appariés à la population étudiée décrite ici, mais les analyses ont été contrôlées (comme décrit ci-dessous) pour les facteurs qui pourraient potentiellement affecter les résultats de l'étude actuelle. Des données d'actigraphie valides étaient disponibles pour 85 enfants en bonne santé (âge médian : 8,5 ans [intervalle interquartile 5,5–15,3], 50,6 % de garçons, niveau d'éducation parental le plus élevé : 34,1 % de niveau d'éducation inférieur et 65,9 % de niveau d'éducation supérieur). Des informations supplémentaires sur le recrutement, les critères d'inclusion et d'exclusion et les caractéristiques sociodémographiques de l'échantillon d'enfants en bonne santé sont fournies en tant que matériel supplémentaire.

aMT6 urinaires

Les métabolites de la mélatonine peuvent être facilement évalués dans des échantillons de sang, de salive et d'urine. Les taux de mélatonine montrent une stabilité intra-individuelle mais une variabilité inter-individuelle [30]. L'échantillonnage salivaire à domicile s'est avéré être une méthode réalisable pour l'évaluation de l'apparition de la mélatonine à la lumière tamisée (DLMO) chez les patients pédiatriques atteints de cancer [31]. Cependant, compte tenu du jeune âge de la plupart des patients atteints de LLA, des multiples évaluations de l'étude (questionnaires, actigraphie, mélatonine) et du moment de l'évaluation pendant le traitement, la charge de l'évaluation salivaire DLMO a été considérée comme trop élevée. Afin de réduire le fardeau de l'étude, un seul échantillon d'urine du matin a donc été utilisé pour l'évaluation des aMT6, car cela est fortement corrélé aux taux plasmatiques nocturnes totaux de mélatonine [21, 32, 33]. Les patients et les parents ont été chargés de collecter les urines du premier matin dans la deuxième partie de la semaine de mesure. Étant donné que les niveaux d'aMT6 urinaires sont significativement corrélés lorsqu'ils sont comparés sur des jours consécutifs, la collecte d'urine n'a pas été limitée à un jour spécifique au cours de la semaine de mesure [21].

On a demandé aux patients et aux parents de conserver l'urine au réfrigérateur jusqu'à ce que l'échantillon soit retourné à l'équipe de recherche. Borkowski et al. [34] ont montré des niveaux stables d'aMT6s même à température ambiante pendant 5 jours. Les échantillons d'urine ont été stockés à -80 degré jusqu'à l'analyse. La stabilité des niveaux d'aMT6s dans le temps a été prouvée et convient donc à un traitement différé en laboratoire [21]. Les niveaux d'aMT6s ont été analysés par spectrométrie de masse à dilution isotopique en utilisant une extraction en phase solide en ligne en combinaison avec la chromatographie liquide et la spectrométrie de masse en tandem (LC-MS/MS), au Département de médecine de laboratoire du Centre médical universitaire de Groningue. L'imprécision intra-essai était inférieure à 2,5 % et l'imprécision inter-essai était inférieure à 5,4 %. La limite de quantification des aMT6 a été déterminée à 0,2 nmol/L. Les concentrations d'aMT6 ont été ajustées en fonction des taux de créatinine urinaire. Dans l'échantillon d'enfants en bonne santé mentionné ci-dessus (matériel supplémentaire), des échantillons d'urine du matin ont été prélevés pour fournir des taux d'aMT6 urinaires adaptés à l'âge chez les enfants en bonne santé. Des valeurs valides d'aMT6s étaient disponibles pour 90 enfants en bonne santé (âge médian : 8,9 ans [5,6–15,7], 52,2 % de garçons).

Fatigue liée au cancer

La version néerlandaise de l'échelle de fatigue multidimensionnelle PedsQL (PedsQL MFS) a été utilisée pour évaluer la fatigue liée au cancer [35, 36]. Le PedsQL MFS est conçu pour mesurer la perception de la fatigue par les enfants et les parents chez les patients pédiatriques. Le questionnaire se compose de 18-éléments et évalue l'apparition de problèmes au cours de la semaine écoulée. Une échelle de Likert à 5- points (presque toujours, fréquent, parfois, presque jamais, jamais) est utilisée. Les items permettent d'obtenir un score global de fatigue et trois sous-échelles (tous les six items) : fatigue générale (ex : « je me sens fatigué » ou « je me sens trop fatigué pour passer du temps avec mes amis »), fatigue sommeil-repos (ex : « J'ai passé beaucoup de temps au lit » ou « Je me sens fatigué quand je me lève le matin »), et la fatigue cognitive (ex : « J'ai du mal à garder mon attention sur les choses » ou « J'ai du mal à me rappeler plus d'une chose à la fois"). Les éléments sont restaurés à un score 0–100. Un score plus élevé indique un meilleur fonctionnement, c'est-à-dire moins de fatigue liée au cancer. Les scores des sous-échelles ont été utilisés dans cette étude. Des scores chez des enfants néerlandais en bonne santé ont déjà été collectés [35]. L'ensemble de données original de cette population a été utilisé pour les analyses. La cohérence interne des sous-échelles était adéquate chez les enfants néerlandais en bonne santé ainsi que dans la population actuelle de l'étude (alpha de Cronbach : rapports des parents > 0,70 et auto-rapports > 0,60).

analyses statistiques

Les tests U de Mann Whitney et les tests du chi carré ont été utilisés pour évaluer les différences d'âge et de sexe des patients entre les participants et les non-participants et les patients qui n'ont pas été invités à l'étude. Des statistiques descriptives des variables du rythme veille-sommeil, des valeurs d'aMT6s urinaires corrigées des taux de créatinine (µmol/mol de créatinine) et des scores de fatigue liés au cancer ont été présentées. Les résultats des patients ont été comparés aux résultats d'enfants en bonne santé à l'aide de modèles de régression linéaire. Les modèles de régression ont été ajustés en fonction de l'âge, du sexe et de l'utilisation de somnifères du patient, car les différences dans ces résultats entre les patients atteints de LAL et les enfants en bonne santé pourraient affecter les résultats du rythme veille-sommeil, les niveaux de mélatonine et la fatigue liée au cancer. Les modèles de régression pour les résultats du rythme veille-sommeil et la fatigue liée au cancer ont également été ajustés en fonction du niveau d'éducation parental le plus élevé. Les patients atteints de LAL qui utilisaient de la mélatonine ont été exclus de l'analyse des aMT6s urinaires. Les différences entre les patients et les enfants en bonne santé ont été exprimées par un coefficient de régression (B) avec un intervalle de confiance (IC) à 95 %. De plus, la concordance entre les scores de fatigue liés au cancer déclarés par les parents et ceux autodéclarés a été déterminée avec les coefficients de corrélation de Pearson ou de Spearman, selon le cas. Les corrélations entre 0.2 et 0.5 ont été considérées comme faibles, 0.5–0.8 modérées et supérieures ou égales à 0. 8 forts. Les associations entre les variables du rythme veille-sommeil et la fatigue liée au cancer ont été évaluées avec des modèles de régression linéaire. Les modèles ont été ajustés en fonction de l'âge, du sexe et de l'utilisation de somnifères. Le coefficient de régression ajusté (B) avec un IC à 95 % a été présenté pour exprimer l'ampleur de l'association. Les statistiques IBM SPSS version 22.0 ont été utilisées pour toutes les analyses. Une valeur p bilatérale de<0.05 was="" considered="" statistically="">

Résultats

Population étudiée

Sur les 276 patients éligibles à l'étude selon le registre DCOG, 225 ont été invités à participer (Figure 1). Cinquante et un patients n'ont pas été invités à l'étude, principalement en raison d'une évolution sévère de la maladie ou pour des raisons logistiques. Un consentement éclairé a été fourni pour 151 patients (taux de réponse de 67 %). Le fardeau perçu de l'étude était la principale raison de la non-participation. Au moins une des évaluations de l'étude a été réalisée par 126 enfants (rapports des parents n=122, auto-rapports n=33, actigraphie n=71, échantillons d'urine n=78) . Les rapports des parents sur la fatigue liée au cancer, l'évaluation de l'actigraphie et l'évaluation de la mélatonine ont été remplis par 55 participants, dont 20 participants ont également rempli des auto-évaluations.

Les caractéristiques de base

L'âge et le sexe n'étaient pas statistiquement différents entre les participants et les non-participants et ceux non invités à l'étude (tableau 2). n=1), inconnu (n=2). Chez 19 patients, des problèmes de sommeil préexistants ont été signalés par les parents et consistaient en des problèmes d'initiation et de maintien du sommeil (n=15), de somnambulation (n=1), de besoin d'un frère ou d'une sœur dans la chambre (n=1), et deux parents ont déclaré avoir moins besoin de sommeil que les autres enfants. L'âge médian au moment du diagnostic des patients qui ont rempli des auto-déclarations était de 12,2 ans (tranche d'âge [min-max] : 7,5-17,9), 5,9 ans (tranche d'âge : 1,9-17,9) pour ceux qui avaient des données valides sur le rythme veille-sommeil (actigraphie dérivé) et 6,1 ans (tranche d'âge : 2,3 à 17,9 ans) pour les patients dont les taux urinaires d'aMT6 sont valides. Un peu plus de filles ont participé aux évaluations actigraphiques (46,5 %) par rapport à la population totale. Le temps écoulé depuis le diagnostic était comparable à la population totale chez ceux qui ont participé aux auto-évaluations, à l'actigraphie et aux évaluations urinaires.

Résultats veille-sommeil dérivés de l'actigraphie

Les patients atteints de LAL avaient un IS et une PR significativement inférieurs à ceux des enfants en bonne santé, indiquant un rythme veille-sommeil moins stable et moins robuste (Tableau 3). Le nombre de M10 était significativement plus faible chez les patients atteints de LLA. Les comptages IV et M5 n'étaient pas significativement différents de ceux des enfants en bonne santé.

Valeurs urinaires d'aMT6s

Chez les patients atteints de LAL, la valeur moyenne d'aMT6s était de 26,70 (écart-type : 20,64) µmol/mol de créatinine, contre 24,15 (écart-type : 19,69) µmol/mol de créatinine chez les enfants en bonne santé. Ajustés en fonction de l'âge et du sexe, les taux urinaires d'aMT6 n'étaient pas statistiquement différents entre les patients et les enfants en bonne santé (B -2,12 (IC à 95 %) : (-7,35 ; 3,11) valeur de p : 0,425).

Fatigue liée au cancer

Les scores de fatigue générale et de sommeil-repos déclarés par les parents étaient significativement inférieurs (indiquant une plus grande fatigue liée au cancer) chez les patients atteints de LAL par rapport aux scores des enfants en bonne santé, tandis que les scores sur l'échelle de fatigue cognitive étaient comparables (tableau 4). Les scores de fatigue générale autodéclarés étaient significativement plus faibles chez les patients atteints de LLA, tandis que les scores de sommeil-repos et de fatigue cognitive n'étaient pas significativement différents des scores chez les enfants en bonne santé. Dans les familles où les rapports parent-proxy et enfant-dyade étaient disponibles, les parents-proxy ont rapporté des scores de fatigue générale légèrement inférieurs (58,3 intervalle interquartile [IQR] : 39,6–75.0) mais un sommeil-repos similaire (72.{{ 16}} ± 15,5) et les scores de fatigue cognitive (72,9 [IQR : 62,5–95,8]) par rapport aux autodéclarations des enfants. La concordance entre les dyades parent-proxy et enfant était modérée (coefficients de corrélation 0.56–0.65, p <>

Association entre les rythmes veille-sommeil et la fatigue liée au cancer

Un IS plus élevé (c'est-à-dire un rythme plus stable), une AR plus élevée (c'est-à-dire un rythme plus robuste) et un nombre de M10 plus élevé (c'est-à-dire plus d'activité physique pendant la journée) étaient tous significativement associés à des scores de fatigue générale et de sommeil-repos plus élevés rapportés par les parents ( indiquant moins de fatigue) (tableau 5). Une IV plus élevée (c'est-à-dire un rythme plus fragmenté) était significativement associée à des scores de fatigue sommeil-repos plus faibles rapportés par les parents (indiquant plus de fatigue). Le nombre de L5 n'était pas significativement associé à la fatigue liée au cancer déclarée par les parents. Aucune des variables du rythme veille-sommeil n'était significativement associée à la fatigue autodéclarée liée au cancer.

Discussion

Cette étude fournit des informations uniques sur les rythmes veille-sommeil, les niveaux de mélatonine, la fatigue liée au cancer et l'association entre les variables du rythme veille-sommeil et la fatigue liée au cancer chez un large échantillon de patients pédiatriques atteints de LAL, après la première phase la plus intensive. du traitement lorsqu'une première guérison de la maladie et un traitement peuvent être attendus. La stabilité et la robustesse du cycle veille-sommeil étaient réduites chez les patients pédiatriques atteints de LAL par rapport aux enfants en bonne santé. De plus, ils étaient moins actifs pendant la journée. Il peut y avoir plusieurs raisons à la stabilité et à la robustesse réduites du rythme. Premièrement, les niveaux d'activité peuvent être faibles dans l'ensemble après la première partie intensive de la thérapie, lorsque la plupart des patients ne sont pas encore en mesure de participer à des activités sociales, à des activités sportives et d'aller à l'école. Deuxièmement, comme mentionné précédemment, des stimuli externes sont nécessaires pour synchroniser l'horloge biologique avec le cycle lumière-obscurité, et chez les patients pédiatriques traités pour la LAL, certains de ces stimuli pourraient être perturbés [3]. Par exemple, les parents de patients atteints de LAL peuvent être plus indulgents avec la fixation de limites et le renforcement des règles en matière d'hygiène du sommeil [37, 38]. La sieste diurne fragmente le rythme veille-sommeil et a été décrite chez des patients pédiatriques atteints de LAL [23, 24]. Cependant, la fragmentation n'a pas été retrouvée dans notre étude. Les faibles niveaux d'activité physique de notre échantillon auraient pu conduire à une moindre fragmentation du rythme. De plus, des bilans étaient prévus à domicile dans une phase de moindre toxicité liée au traitement, permettant une première récupération, ce qui aurait pu réduire la fragmentation du rythme. De plus, les patients des études précédentes qui rapportaient une fragmentation étaient sous traitement d'entretien et recevaient de la dexaméthasone, alors que les évaluations dans l'étude actuelle ont eu lieu dans une période sans glucocorticoïdes [23, 24]. Les niveaux de mélatonine étaient comparables à ceux des enfants en bonne santé. Une exposition décalée lumière-obscurité affecte la production de mélatonine [21].

Une perturbation de la production et de la libération de mélatonine en raison de la réduction de la stabilité du rythme veille-sommeil dans notre population d'étude aurait pu être attendue, mais n'a pas été trouvée. Cependant, bien que les aMT6 du matin soient fortement corrélées aux pics nocturnes de mélatonine, le DLMO ne peut pas être évalué avec une seule collecte d'urine du matin. Le DLMO peut donc encore être différent chez les patients pédiatriques atteints de LAL par rapport aux enfants en bonne santé. La mélatonine a été utilisée chez 4 % (5/125) des patients de l'étude actuelle. La mélatonine est disponible en vente libre aux Pays-Bas et les cliniciens ne sont donc pas toujours conscients de l'utilisation de la mélatonine. Cependant, comme la mélatonine n'est indiquée que chez les patients présentant des troubles du rythme circadien, il est non seulement important que les cliniciens soient conscients des suppléments de mélatonine, mais aussi qu'ils soient prudents lors de la prescription de mélatonine. Bien que la mélatonine puisse sembler relativement sûre, les éventuels effets tardifs d'une utilisation à long terme au cours du développement précoce sont insuffisamment connus. De plus, un dosage et un timing incorrects de la mélatonine exogène peuvent affecter l'horloge biologique et provoquer un déphasage circadien défavorable [39]. La prescription de mélatonine par un professionnel de santé connaissant bien la mélatonine et les troubles du rythme circadien est donc conseillée [39]. En outre, les options non médicamenteuses (telles que les manipulations chronométrées de la lumière vive et de la lumière tamisée) devraient également être envisagées pour favoriser la libération de mélatonine endogène dans les cas individuels où le rythme circadien est perturbé [39]. Conformément à la littérature, davantage de fatigue liée au cancer a été rapporté dans cette population de LAL, à l'exception de la fatigue cognitive liée au cancer [14, 16]. L'absence de fatigue cognitive liée au cancer, qui est conforme à une étude précédente chez des adolescents atteints de cancer, est peut-être due aux exigences et attentes cognitives plus faibles dans cette phase précoce de la thérapie [16].

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Comme chez les patients pédiatriques atteints de LAL pendant le traitement d'entretien, un rythme veille-sommeil plus altéré était associé à des niveaux plus élevés de fatigue liée au cancer rapportée par les parents [12]. De plus, nous avons confirmé une association précédemment rapportée entre une fatigue accrue liée au cancer et des niveaux d'activité physique plus faibles [40, 41]. L'association avec les résultats veille-sommeil n'a pas été trouvée pour la fatigue autodéclarée liée au cancer. Le petit nombre d'auto-évaluations disponibles aurait pu limiter la sensibilité pour trouver une association significative. De plus, les différences entre les patients hospitalisés et les résultats rapportés par les parents sont courantes [42–44]. Les mécanismes d'adaptation diffèrent pour les patients et les parents. Les patients peuvent changer leur jugement sur les symptômes au cours du traitement du cancer, ce que l'on appelle un « changement de réponse », tandis que les parents peuvent surévaluer les symptômes en raison de préoccupations concernant la santé de leur enfant [37, 42, 45]. Compte tenu des nombreux effets néfastes sur la santé et même des pires résultats liés au cancer qui ont été associés à des troubles du rythme veille-sommeil dans les études sur les adultes, les efforts visant à améliorer les rythmes veille-sommeil chez les patients pédiatriques atteints de cancer sont importants [3, 10, 11]. Des routines plus strictes au coucher et une participation à des niveaux inappropriés d'activité physique dès que possible pourraient améliorer la robustesse du rythme veille-sommeil. Les cliniciens doivent donc être conscients des comportements de sommeil sains et prêter attention à l'hygiène du sommeil et à l'activité physique dans cette population. Les interventions combinant l'éducation à l'hygiène du sommeil et l'activité physique peuvent améliorer le rythme veille-sommeil et ont déjà prouvé leur faisabilité et leur acceptabilité chez les patients pédiatriques atteints de LAL [46, 47]. De plus, l'association entre l'activité physique et la fatigue liée au cancer implique que de telles interventions peuvent offrir des opportunités d'améliorer la fatigue liée au cancer dans cette population.

Cette étude fournit des informations supplémentaires précieuses à la littérature existante, car il s'agit de la première étude chez des patients pédiatriques atteints de LAL à examiner les variables du rythme veille-sommeil à l'aide de méthodes non paramétriques et à déterminer les niveaux de mélatonine. Cependant, certaines limites de l'étude doivent être mentionnées. Premièrement, tous les patients n'ont pas participé à toutes les évaluations de l'étude (questionnaires, actigraphie et évaluation de la mélatonine). Par conséquent, un biais de participation, par exemple, basé sur la toxicité du traitement, ne peut pas être complètement exclu. L'étude peut donc avoir sous-estimé les troubles du rythme veille-sommeil et la fatigue liée au cancer. Deuxièmement, en raison du petit échantillon d'auto-évaluations disponibles, ces résultats doivent être interprétés avec prudence. Troisièmement, les familles ayant un niveau d'éducation plus élevé étaient surreprésentées dans notre échantillon par rapport à la population néerlandaise générale [25]. Étant donné qu'un statut socio-économique inférieur a été associé à des comportements de sommeil moins sains, notre étude peut avoir sous-estimé la prévalence et la gravité des rythmes veille-sommeil perturbés [48]. Enfin, l'énurésie nocturne n'a pas été enregistrée. En obtenant les niveaux d'aMT6s le premier matin, nous n'avons peut-être pas capturé la sécrétion totale de mélatonine chez les enfants souffrant d'énurésie nocturne. Avec cette méthode, nous pourrions donc avoir sous-estimé les niveaux d'aMT6s. Cependant, Wada et al. [49] ont rapporté des associations similaires entre les niveaux d'aMT6 et les caractéristiques sociodémographiques dans leur échantillon total par rapport au sous-groupe d'enfants qui n'ont probablement pas uriné pendant la nuit.

En conclusion, les patients pédiatriques atteints de LAL ont un rythme veille-sommeil moins stable et moins robuste, sont moins actifs physiquement et éprouvent plus de fatigue liée au cancer après la première phase, la plus intensive, du traitement. L'altération du rythme veille-sommeil est associée à des niveaux accrus de fatigue liée au cancer chez ces patients. Les cliniciens doivent donc être attentifs à l'hygiène du sommeil et stimuler l'activité physique en fonction de la condition physique des patients. Des études longitudinales sont importantes pour démêler le développement de l'association entre les rythmes veille-sommeil et la fatigue liée au cancer pendant et après le traitement. De plus, des interventions visant à améliorer l'hygiène du sommeil et à encourager l'activité physique le plus tôt possible sont nécessaires pour éventuellement réduire la fatigue liée au cancer, un symptôme courant et pénible chez les patients en oncologie pédiatrique.

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