Petites Rab GTPases dans le trafic de vésicules intracellulaires : le cas de Rab3A/Raphillin-3Un complexe dans le rein
Mar 30, 2022
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Résumé:Les petites GTPases Rab, le plus grand groupe de petites GTPases monomériques, régulent le trafic des vésicules dans les cellules, qui font partie intégrante de nombreux processus cellulaires. Leur rôle dans les maladies neurologiques, telles que le cancer et l'inflammation, a été largement étudié, mais leur implication dans les maladies rénales n'a pas été étudiée en profondeur. Il a été démontré que Rab3a et son effecteur Rabphilline-3A (Rph3A) sont présents dans les podocytes deOrdinairereinsdes rats de souris et des humains, autour des vésicules contenues dans les processus du pied, et ils sont surexprimés dans les maladies avec protéinurie. De plus, le modèle de souris knock-out Rab3A a induit de profonds changements cytosquelettiques dans les podocytes d'animaux nourris à haute teneur en glucose. De même, l'interférence RphA dans le modèle Drosophila a produit des dommages structurels et fonctionnels dans les néphrocytes avec une réduction des capacités d'infiltration et du nombre de néphrocytes. Des changements dans la structure de la fibre cardiaque dans le même modèle d'interférence RphA, ouvrent la question de savoir si un dysfonctionnement de Rab3A produirait des dommages simultanés dans le cœur etcellules rénales,un domaine attractif qui nécessitera une attention à l'avenir.
Mots clés:protéines Rab; Rab3A; Rabphilin-3A, rein, rénal
IntroductionLes petites Rab GTPases, le plus grand groupe de petites GTPases monomères, et leurs protéines interagissant avec Rab sont impliquées dans de multiples fonctions cellulaires, y compris le trafic des vésicules endosomales et la combinaison de la membrane plasmique pour libérer des cargaisons dans l'espace extracellulaire [1,2]. Le rôle des Rab GTPases dans les maladies et les syndromes spécifiques a été largement étudié [3]. Largement évaluées et impliquées dans les synapses vésiculaires et les dépôts dans les maladies du système nerveux, les preuves de leur association dans d'autres tissus et processus pathologiques tels que le cancer, l'inflammation, les plaquettes et les sécrétions endocriniennes ont été le motif de la recherche ces dernières années. Fonctionnellement, les Rab GTPases coordonnent les événements de trafic membranaire sur la base d'une interconversion cyclique entre les états actifs liés au GTP et les états inactifs liés au GDP. La forme liée au GTP peut interagir avec les effecteurs, favorisant diverses étapes et contribuant au trafic membranaire vectoriel [2]. Chaque protéine Rab possède des protéines effectrices spécifiques qui régulent des étapes de transport intracellulaire distinctes, qui sont le réseau trans-Golgi, la voie endosomale-lysosome pour la clairance/dégradation, ou la fusion avec la membrane cellulaire pour la libération des vésicules étant les plus étudiées [4–6].
Les rabs sont associés à des maladies génétiques héréditaires et acquises [7]. Leur impact sur le cancer,maladie neurologique, immunité,et des infections ont été reconnues [8]. Malgré l'augmentation des connaissances, leur contribution au dysfonctionnement et aux dommages rénaux et cardiaques est rare. Par conséquent, cette revue donne un aperçu de la pertinence des Rab GTPases dans les maladies humaines, avec un accent particulier sur le complexe Rab3a-Rph3A et son rôle critique dans les maladies rénales et une mention des implications futures.
Rab GTPases et trafic de vésiculesLes protéines Rab [9] sont des régulateurs principaux du transport intracellulaire des vésicules entre différents compartiments par le recrutement d'effecteurs et de régulateurs spécifiques [2], étant impliquées soit dans le bourgeonnement des vésicules, soit dans la mobilité par interaction avec le cytosquelette, soit dans l'attachement à la membrane. La famille Rab est composée de plus de 70 GTPases, chacune étant préférentiellement associée à un compartiment intracellulaire afin de contrôler la spécificité et la directionnalité des voies de trafic membranaire, principalement liées au transport vésiculaire. Ce faisant, ils contribuent à conférer une identité membranaire [10] et garantissent que les cargaisons liées à la membrane sont transportées vers leurs bonnes destinations dans la cellule.
Les processus ont des voies de trafic bien définies, y compris les voies exocytaires et endocytaires, ces dernières comprenant des composants précoces, tardifs et de recyclage [11]. Chacune des voies est généralement intégrée à des Rabs non chevauchants et se produit dans différents compartiments (Figure 1).
Associées au réseau trans-Golgien et aux vésicules de sécrétion, plusieurs protéines Rab ont été identifiées. Rab1 facilite le bourgeonnement des vésicules au niveau du site de sortie du réticulum endoplasmique et la translocation des vésicules vers le compartiment intermédiaire pré-Golgi [12]. Le transit des vésicules du réticulum endoplasmique au pré-Golgi pourrait également être régulé par Rab2-compagnon inverse médié. Rab8 relaie le trafic des vésicules dans la voie sécrétoire menant du réseau trans-Golgien à la membrane plasmique. Les membres de la sous-famille Rab3 sont des régulateurs essentiels de l'exocytose des vésicules sécrétoires dans les cellules eucaryotes, mais des études récentes indiquent que des isoformes Rab supplémentaires, la sous-famille Rab27, sont nécessaires pour ce processus [13]. La littérature récente rapporte que Rab3 et Rab27 coopèrent pour réaliser l'exocytose des vésicules en recrutant des protéines effectrices spécifiques, telles que Rabphilin3a (Rph3a) qui se lient à Rab27a, en recrutant une enzyme activatrice Rab3IL1, un régulateur Rab, qui catalyse l'échange de GDP contre GTP sur Rab3a [14 ]. Rph3a entraîne l'amarrage des vésicules aux membranes cibles. Cependant, certaines vésicules de sécrétion. Rph3a entraîne l'amarrage des vésicules aux membranes cibles. Cependant, certaines vésicules de sécrétion sont probablement également formées par bourgeonnement direct de la membrane plasmique, et la nécessité d'une activité Rab GTPase dans une telle sécrétion n'est pas connue.
Figure 1. Transport vésiculaire intracellulaire médié par les protéines Rab. Mise en évidence des protéines de la famille Rab qui jouent un rôle clé dans la régulation du trafic membranaire cellulaire, notamment l'endocytose, l'exocytose, la sécrétion d'exosomes et la délivrance de vésicules entre les organites. Les petites GTPases Rab jouent un rôle clé dans la régulation du trafic vésiculaire cellulaire, notamment l'endocytose, l'exocytose, la sécrétion d'exosomes et la délivrance de vésicules intracellulaires. Rab5, qui est localisé aux endosomes précoces, médie l'endocytose et la fusion endosome des vésicules. Rab11 et Rab25 médient le recyclage endocytique lent par le recyclage des endosomes, tandis que Rab4 médie le recyclage endocytique rapide directement à partir des endosomes précoces. Le trafic endosome-lysosome tardif associé à Rab7 intervient dans la maturation des endosomes tardifs et leur fusion avec les lysosomes. Une autre GTPase endosomale tardive, Rab9, assure le trafic des endosomes tardifs vers le réseau trans-Golgi (TGN). Rab1, situé au niveau des sites de sortie du réticulum endoplasmique (ER) et du compartiment intermédiaire pré-Golgien (IC), assure la médiation du trafic ER-Golgi. Rab2, situé à l'IC, pourrait également réglementer le trafic Golgi-ER. Rab6 est principalement connu pour le trafic intra-golgien de vésicules. Rab8 assure la médiation du trafic constitutif du TGN vers la membrane plasmique, tandis que Rab3 et Rab27 interviennent dans divers types d'événements exocytaires régulés. Rab22 négocie le trafic entre le TGN et les endosomes précoces et vice versa. Enfin, pour la sécrétion dépendante du corps multivésiculaire (MVB), il a été démontré que Rab11, Rab35 et Rab27 favorisent la sécrétion d'exosomes et peuvent agir sur différents MVB le long de la voie endocytaire. MVB : corps multivésiculaire ; TGN : réseau transgolgien.
En ce qui concerne l'endocytose et le recyclage des voies endosomes, Rab5 est un résident des endosomes précoces, des phagosomes, des membranes plasmiques et intervient dans l'endocytose impliquant des vésicules recouvertes de clathrine. Rab11 et Rab25 participent au recyclage lent des endosomes et Rab4 facilite le recyclage rapide des endosomes des premières populations d'endosomes. Ensuite, Rab7 assure la médiation de la maturation de l'endosome tardif (LE) puis conduit LE vers le lysosome pour la dégradation. Enfin, Rab9 relie LE au réseau trans-Golgien. En se concentrant sur la sécrétion d'exosomes, il existe de nouveaux acteurs moléculaires dans la pathogenèse de nombreuses maladies, Rab11 étant le premier signalé [15]. Plus tard, deux nouveaux Rab ont été mis en évidence dans la sécrétion d'exosomes, Rab27 et Rab35, permettant tous deux l'amarrage des corps multivésiculaires (MVB) à la membrane plasmique. Les expériences de silence de Rab2B, Rab5A, Rab9A, Rab11 et, plus efficacement, Rab27A et Rab27B ont diminué la sécrétion d'exosomes [16-18]. Cependant, ces observations individuelles étaient différentes selon les types cellulaires analysés et influencées par la diversité des exosomes enrichis de différentes cargaisons. Rab11 et Rab35 sont associés principalement au recyclage et au tri précoce des endosomes, respectivement, et Rab27A/B aux compartiments endosomiques et sécrétoires tardifs, souvent appelés organites apparentés aux lysosomes [9]. Ainsi, différents sous-types d'endosomes tardifs pourraient générer différents exosomes [19]. Peut-être que la diversité des exosomes dans les cargaisons de protéines pourrait être due aux différentes voies de circulation des sécrétions régulées par des protéines Rab spécifiques en fonction du stimulus cellulaire.
De plus, les interactions de Rab avec les effecteurs régulent le ciblage des vésicules et la fusion membranaire de trois manières [20]. Premièrement, les Rabs aident au transport des vésicules de leur site d'origine vers les compartiments accepteurs via des éléments du cytosquelette et des protéines motrices. Deuxièmement, les effecteurs Rab régulent le trafic membranaire à l'étape d'amarrage des vésicules. Troisièmement, dans la fusion membranaire des vésicules, l'amarrage membranaire est piloté par les SNARE [20]. En résumé, la localisation spécifique de différentes Rab GTPases dans des compartiments membranaires définis et leur capacité à réguler des voies de trafic spécifiques les ont rendues attrayantes en tant que nouvelles cibles moléculaires. Cependant, il existe une connaissance partielle de la fonction précise et de l'impact de la surexpression ou de la sous-expression des Rab GTPases sur le trafic vésiculaire dérivé de l'hétérogénéité de la fonction dans les différents types de cellules avec des difficultés à identifier leur cinétique. Le développement de nouvelles technologies, telles que la microscopie confocale à haute résolution [21] et la technologie CRISPR/Cas, contribuent à l'obtention d'informations solides et à une meilleure compréhension du rôle des Rab GTPases dans la biogenèse et la sécrétion des vésicules, révélant des rôles physiologiques jusqu'alors inconnus et donc sa impact sur la santé et la maladie.
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Trafic et maladies vésiculaires médiées par RabLa régulation précise des processus de trafic membranaire par les Rab GTPases dépend des interactions avec les effecteurs, du maintien de la polarité des cellules pour atteindre l'efficacité maximale de la fonction et de la structure, et de la régulation de la signalisation cellulaire, de la division, de la survie et de la migration [22,23]. Ainsi, leur pertinence dans la régulation du trafic de vésicules a conduit à étudier sa relation avec le développement de plusieurs maladies (tableau 1).
Le fonctionnement des protéines Rab et leur rôle dans la maladie ont été largement étudiés dans les cellules du système nerveux, évaluant le rôle sur le cycle de vie neuronal, l'activité et l'accumulation de dépôts intraneuronaux [24–27]. Dans différentes maladies neurodégénératives, les changements et les rôles régulateurs des protéines Rab dans les mécanismes pathologiques des neurones, au niveau mitochondrial, et les dysfonctionnements des cellules gliales ont été étudiés. Dans les maladies d'Alzheimer, de Parkinson, de Huntington Corea, la sclérose latérale amyotrophique et les maladies de Charcot-Marie-Tooth [25], des altérations des protéines Rab ont été identifiées. Bien que l'altération des protéines Rab ne soit pas la cause principale de la maladie chez toutes, elle en est même une conséquence. Les mutations Rab7, Rab28 et Rab11 sont la principale cause de la maladie de Charcot-Marie-Tooth et Rab39B dans la maladie de Parkinson [28–31]. Des effets secondaires des RabGTPases sur le trafic membranaire lui-même ont été observés dans de nombreuses autres maladies (Voir une large revue en 16). Un exemple de la complexité des mécanismes impliqués dans les altérations potentielles des protéines Rab sont les études réalisées sur la maladie de Parkinson [32]. Liés à la mutation Rab39b, Rab29, Rab5a et Rab7 ont été identifiés dans la maladie de Parkinson héréditaire précoce à corps de Lewy [31]. En revanche, Rab11 sauve plusieurs phénotypes, tels que l'accumulation de la protéine de Lewy [33]. La recherche sur l'analyse des mécanismes de trafic Rab et vésiculaire peut aider à comprendre ce qui maintient les neurones en vie et son rôle dans les maladies neurodégénératives.
Dans les maladies cardiovasculaires, des informations pertinentes ont également été obtenues. L'augmentation de l'expression de Rab1 dans le myocarde déforme la localisation sous-cellulaire des protéines et est suffisante pour provoquer une hypertrophie et une insuffisance cardiaques [34]. Dans les myocytes, les autophagosomes dépendants de Rab9- reconnaissent et engloutissent les mitochondries endommagées, entraînant des changements d'ischémie-reperfusion (IR) dans la phosphorylation oxydative, diminuant finalement la viabilité des cardiomyocytes [35–37]. Chez les patients diabétiques atteints d'albuminurie, une étude d'association à l'échelle du génome a identifié un locus génétique de Rab38 associé à l'albuminurie, mettant en évidence de nouvelles voies influençant l'albuminurie [38].
Dans les plaquettes, leur impact sur l'hémostase et la thrombose ainsi que sur la régénération tissulaire, l'inflammation et les métastases par l'absorption, le conditionnement et la libération d'exosomes à partir de vésicules de stockage est largement étudié en raison de leurs implications thérapeutiques potentielles [39]. Le rôle dans la phagocytose d'engloutir, de tuer et de traiter les corps étrangers et les cellules apoptotiques et de présenter des antigènes aux cellules immunitaires a été identifié comme jouant un rôle important dans les processus immunitaires [40]. Dans les lésions IR, un mécanisme de polarisation régulé par la phosphorylation via Rab21 via Rph3A est important pour l'adhésion des neutrophiles aux cellules endothéliales lors des réponses inflammatoires [41]. Dans lefoie, le facteur de régulation de l'interféron 1 régule la transcription de Rab27a et la sécrétion des vésicules extracellulaires, entraînant une activation des phospholipides oxydés des neutrophiles et une lésion IR hépatique ultérieure [42].
Compte tenu de l'importance des Rab GTPases dans le trafic membranaire et de la pertinence de ce processus pour la santé humaine [22], il est peut-être surprenant que seul un nombre limité de maladies génétiques soient associées au dysfonctionnement de Rab. L'existence de plusieurs isoformes de Rab et de voies de trafic rend vraisemblablement les humains moins vulnérables aux mutations dans les gènes individuels codant pour Rab.
3.1. Actions médiées par Rab dans la santé et la maladie dans le rein
Lareinssont un organe crucial pour maintenir l'homéostasie des fluides volumiques et des électrolytes grâce à l'activité de cellules spécialisées à différents niveaux de la structure. Le dysfonctionnement de l'un d'eux produit un impact négatif sur les autres, conduisant à une réduction progressive derénal fonctionvers une ChroniqueMaladie du rein(CKD), qui est très répandue dans la population générale, environ 10 %. La plupart des cellules des tissus et en particulier de lareinssont polarisés et ont généralement deux domaines de membrane plasmique distincts - une membrane apicale et une membrane basolatérale - qui résultent d'un trafic polarisé de protéines et de lipides. Dans lerénalglomérule, les podocytes sont des cellules ramifiées très différenciées qui ont un rôle majeur dans le maintien de la barrière de filtration [53], en coopération avec les cellules endothéliales vasculaires et les cellules mésangiales. Dans les tubules, les cellules possèdent de multiples mécanismes spécialisés pour différentes fonctions et ceux de la traduction endothéliale-mésenchymateuse jouent un rôle important dans les mécanismes inflammatoires. Connaissance de la Rab GTPase dans les différents composants cellulaires dureinsa été établi, bien que sa pertinence dans le domaine de la santé et de la maladie soit aujourd'hui limitée. Des progrès dans la compréhension du rôle de la Rab GTPase dans laun reina été obtenue en évaluant l'expression et l'activité du complexe exocyste dans le développement et la réparation des lésions tubulaires, en identifiant les changements dans les protéines Rab induits par la néphropathie génétique à basse fréquence ou l'hypertension, ou en évaluant l'expression pathologique dans des modèles de protéinurie, à la fois glomérulaire et tubulaire . De même, le rôle dans la sécrétion d'exosomes a également été examiné. Culturerénal celluleset des modèles in vivo ont été utilisés pour rechercher les mécanismes dans lesquels les protéines Rab étaient impliquées. Par exemple, les néphrocytes de la drosophile, les analogues des podocytes et les cellules tubulaires fournissent en même temps un outil pour tester les fonctions de Rab en utilisant la manipulation génétique. Dans le tableau 2, un résumé des connaissances sur l'implication de Rab dansrénalla physiologie et les états pathologiques sont présentés. L'exocyste est un complexe protéique à huit sous-unités hautement conservé impliqué dans le ciblage et l'amarrage des vésicules exocytaires transloquées du réseau trans-Golgi vers divers sites dansrénalcellules [54]. De nombreuses fonctions de l'exocyste dans leun reinsont le résultat de diverses petites GTPases régulatrices, impliquées dans la ciliognese primaire, la cystogenèse et la tubulogenèse. Le rôle de la réparationrénalcellules épithéliales des tubules après unaigulésion rénalea également été reconnu [55].
3.1.1. Podocytes
Fu et al., ont identifié 27 Rabs différents dans les néphrocytes, onze étaient fonctionnels et parmi eux, cinq étaient importants pour maintenir la fonctionnalité, et trois étaient essentiels. Faire taire Rab5 a identifié leur rôle dans la régulation de l'endocytose. En faisant la même chose dans Rab7 et Rab 11, des changements dans la dégradation des protéines et le recyclage de la membrane ont été observés. En conséquence du silence de ces gènes, une perturbation de l'organisation des vésicules, de l'intégrité de la barrière de filtration et des structures sous-cellulaires responsables de la réabsorption des protéines a été observée [56]. Le syndrome néphrotique résistant aux stéroïdes (SRNS) est une maladie peu fréquente dans laquelle 30 % des cas chez l'enfant sont dus à une mutation génique, avec des lésions histologiques de glomérulosclérose focale (FSGS), un syndrome moins fréquent chez l'adulte. Dans les mutations faux-sens du gène TBC1D8B (famille du domaine TBC1), observées dans deux familles avec un SRNS d'apparition précoce lié à l'X, diminution de la protéine d'activation de la Rab11b GTPase, observation d'un podocyte dans les changements architecturaux et les défauts de migration en raison d'un manque d'internalisation et procédés de recyclage [46]. Camp et al. ont décrit cinq autres familles avec cette mutation et dans le modèle Drosophila, ont confirmé l'implication de Rab11 dans le processus [57]. D'autres mutations identifiées comme causales du SRNS se trouvaient dans le gène GAPVD1 (régulateur endosomal) et probablement dans le gène ANKFY1 (Ankyrin Repeat et FYVE Domain Containing 1). Les deux gènes ont interagi avec Rab5 et les mutations ont à l'inverse augmenté la liaison à RAB5 lié au GTP. L'interaction de GAPVD1 et de la néphrine, une protéine structurelle clé dans le diaphragme à fente, suggère que le trafic endocytaire de la néphrine pourrait jouer un rôle dans une pathogenèse médiée par RAB5- du SRNS [45].
3.1.2. Tubules rénaux
Les fonctions tubulaires, principalement celles impliquées dans la réabsorption des protéines, sont largement influencées par l'altération du trafic vésiculaire. Chez le rat hypertendu à capuchon fauve, un modèle demaladie rénale, Rab38 affecte l'excrétion des protéines urinaires dans le tubule proximal. En utilisant des cellules LLC-PK1 du tubule proximal en culture, la suppression de l'ARNm de Rab38 a réduit l'endocytose de l'albumine colloïdale couplée à l'or [49]. Outre le rôle de Rab38 dans les cellules tubulaires épithéliales, un rôle pertinent de Rab7 a également été identifié dans la protection du développement de la transition mésenchymateuse endothéliale (EMT) et de l'apoptose lorsqu'une surcharge d'albumine est induite. La surcharge d'albumine dans l'activation induite par les cellules tubulaires de la MMP-2, la métalloprotéinase matricielle-2, dégrade le collagène de type IV et réduit l'épaississement de la membrane basale tubulaire. La surexpression de Rab7 réduit l'activité MMP-2 en préservant la structure tubulaire de la membrane basale. Le résultat de cette étude ouvre la possibilité que l'activation de Rab7 se traduira par être utile pour protéger l'impact de la surcharge de protéines dans le fluide intratubulaire réduisant l'EMT, comme cela se produit dans la néphropathie diabétique [50]. De plus, Slp2-a, un effecteur de Rab27A, régule le ciblage apical de la podocalyxine et de son partenaire de liaison, ezrin, de concert avec Rab27A. Les auteurs ont établi un modèle d'expression de la claudine-2 par le transport de la podocalyxine vers la surface apicale par la fonction du complexe Slp2-a–Rab27A [51], qui contribue à la quantité de protéine de jonction serrée .
Enfin, le rôle des protéines Rab dans le tubule collecteur a été étudié. L'aquaporine est une protéine de canal hydrique régulée par la vasopressine responsable de la réabsorption osmotique de l'eau par les canaux collecteurs. En présence de vasopressine, Rab7 et le tri des protéines vacuolaires 35 (Vps35) participent au tri AQP2 dans les endosomes précoces dans des conditions de véhicule et de trafic membranaire apical [58].
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3.1.3. Libération d'exosomes
L'impact des protéines Rab dans la libération d'exosomes a également été évalué, Rab27 jouant un rôle pertinent. Deux études récentes identifient que l'inhibition ou l'activation de l'expression de Rab27 entraîne une réduction ou une augmentation de la libération d'exosomes par les podocytes. Dans la première de ces études, la surexpression de KIBRA a stabilisé Rab27, évitant sa dégradation par la voie ubiquitine-protéasome [59]. Dans le second, dans un modèle de réponse inflammatoire aux cellules épithéliales tubulaires proximales, l'inactivation de Rab27a a inhibé la réponse inflammatoire excessive via la voie CHAC1/NF-κB. Cela était dû à l'accumulation intracellulaire du miR-26a, qui retardait ainsi le développement du diabètemaladie du rein [52].
3.2. Rab-3A/Rabphilin-3Un complexe dansMaladie du rein
Dans des études d'association génétique, notre groupe a identifié des SNP liés au risque de développer une microalbuminurie en utilisant des données génétiques et métabolomiques combinées d'une population générale, trouvant une association entre un polymorphisme du gène RPH3A et les EAU [60]. Récemment, dans les données de la Strong Heart Study, un total de 277 variantes ont été annotées dans les gènes RPH3A, RPH3AL (Rabphilin 3A like), RAB3IL1 (RAB3A interacting protein-like 1) et RAB27A étaient disponibles pour l'analyse d'association avec la progression des EAU et du GFR heures supplémentaires. En utilisant des modèles à effets mixtes pour tenir compte de la parenté familiale et en ajustant les facteurs de confusion potentiels, les polymorphismes au RAB3IL1 et au RPH3A ont montré une association significative suggestive avec la progression des niveaux d'EAU et de DFG (données non publiées). De plus, une étude précédente de la cohorte Framingham a également montré une association entre UAE et RPH3A [61].
En 2003, Rastaldi et al. ont étudié Rph3A et Rab3A en tant qu'acteurs possibles de la biologie des podocytes. Sur la base du fait que Rph3A se lie à Rab3A, il s'agit d'un complexe nécessaire à l'amarrage des vésicules synaptiques à leur membrane cible et qui se lie aux protéines du cytosquelette dans les neurones, les vésicules et le cytosquelette sont également importants pour l'homéostasie des podocytes [47]. Le complexe Rab3A-Rph3A a été mis en évidence dans les neurones et les structures neuroendocrines ainsi que dans la normalereinsdes souris, des rats et des humains dans les podocytes autour des vésicules contenues dans les processus du pied [62,63]. De plus, dans les biopsies humaines de patients protéinuriques atteints de glomérulosclérose focale et segmentaire, une augmentation de l'expression de Rab3A-Rph3A a également été identifiée [47]. Le rôle potentiel de ces molécules dansrénalles dommages ont été étudiés plus en détail par le même groupe dans un modèle de souris knock-out Rab3A avec un régime riche en glucose. Les souris knock-out ont développé une plasticité altérée de l'actine des podocytes avec des dommages aux podocytes et une protéinurie. De plus, dans le modèle avec un régime riche en glucose,rénaldes lésions similaires à celles de la néphropathie diabétique humaine se sont développées [64].
Dans des travaux récents, notre groupe a identifié que Rph3A est exprimé et colocalisé avec des marqueurs moléculaires des voies endocytaires et exocytaires dans les néphrocytes péricardiques de Drosophila melanogaster. Le néphrocyte est une cellule qui combine le podocyte etrénalfonctions du tubule proximal et est impliqué dans l'élimination des déchets de l'hémolymphe et des tubules de Malpighi, une structure considérée comme analogue à larénalsystème tubulaire [48]. Il existe deux populations de néphrocytes distinctes : les néphrocytes à cellules en guirlande autour de l'œsophage (binucléés) et les néphrocytes péricardiques (mononucléés) situés avec le cœur, à la fois fonctionnellement, structurellement et moléculairement similaires aux podocytes humains [65].
Plusieurs études montrent que la voie endocytaire joue un rôle important dans le développement, le maintien et les dommages du podocyte et peut entraîner des altérations de la morphologie cellulaire [66–68]. L'interférence Rph3A réduit l'expression de Rab3a et l'orthologue Drosophila du facteur de transcription Krüppel-like factor 15 (KLF15) est un facteur de transcription à doigts de zinc fortement exprimé dans les glomérules et les cellules interstitielles. Il a un rôle protecteur dans les modèles protéinuriques, en réduisant les lésions tubulaires et podocytaires,rénalfibrose et lésion mésangiale. Ces niveaux de blessure réduits favorisent l'altération des voies endocytaires qui finissent par perdre le destin cellulaire [69]. Un impact morphologique sur les néphrocytes a été observé à plusieurs niveaux : (a) perturbation de la membrane basale, et (b) modifications du cytosquelette conduisant à l'absence de canaux labyrinthiques et à la perte de néphrocytes (Figure 2).
L'interférence Rph3A affecte également l'expression de gènes directement impliqués dans la structure et la fonction des néphrocytes. Les protéines Sns et Kirra, la néphrine humaine et les orthologues de neph1, respectivement, qui interagissent à travers leurs domaines extracellulaires pour former le diaphragme des néphrocytes [70], sont réduites (silencieuses). L'absence d'expression de Sns conduit à une réduction spectaculaire du nombre de néphrocytes, concordant avec des études récentes qui ont documenté l'importance des Sns cytoplasmiques dans la régulation de l'organisation de l'actine intra-néphrocytaire [71]. De plus, le système Cubilin-Amnionless, responsable de l'endocytose des protéines de petite taille à travers les canaux labyrinthiques [72], est également affecté par l'interférence Rph3A. La réduction de l'apport en protéines par le néphrocyte résulte d'une diminution de l'expression de Cubilin et du trafic vésiculaire affecté par de faibles niveaux de KLF15 [48] (Figure 2). Les deux systèmes, les protéines Sns et les protéines Cubillin, peuvent être modifiés par une réduction de l'expression génique ou une mauvaise localisation de l'un de leurs composants. Notre étude met en évidence le rôle de la régulation réciproque entre les composants du cytosquelette et les protéines du diaphragme des néphrocytes comme étant essentielle pour la filtration dépendante de la taille et de la charge et fournit des données pour étayer les résultats précédents dans le modèle de souris knock-out Rab3A, qui a induit une protéinurie etrénalinsuffisance [64].
Simultanément, notre groupe a analysé l'impact d'un taux élevé de glucose et d'angiotensine II sur le système Rab3A-Rph3A dans des podocytes humains immortalisés et dans des culots de cellules urinaires de patients hypertendus et diabétiques [73]. Nos résultats suggèrent que le système Rab3A Rph3A pourrait être impliqué dans les altérations observées dans les podocytes blessés et qu'un mécanisme pourrait être activé pour réduire les dommages grâce à l'amélioration du transport vésiculaire dirigée par ce système. Enfin, les données préliminaires de notre groupe ont montré que Rph3A est également exprimé dans les myocardiocytes de Drosophila et que le silençage de Rph3A avait un fort impact sur l'organisation des fibres et les paramètres cardiaques fonctionnels [74]. En résumé, le système Rab3A-Rph3A joue un rôle dansun reinmécanismes d'endommagement. Qu'il puisse ou non jouer un rôle dans le dysfonctionnement concomitant d'organes, devient un domaine de recherche attrayant qui nécessite une attention à l'avenir.
4. Conclusions
Les Rab-GTPases sont des protéines qui interviennent dans le transport intercompartimental des vésicules transportant des cargaisons entrant et sortant des cellules et des organites. Les rabs ont un rôle prédominant dans la régulation du trafic des vésicules dans les cellules, qui font partie intégrante de nombreux processus cellulaires, tels que la prolifération cellulaire, la nutrition cellulaire, la réponse immunitaire innée, la mitose et l'apoptose. Ainsi, les Rabs sont des cibles moléculaires potentielles dans plusieurs maladies telles que le cancer, les maladies cardiovasculaires, les troubles immunologiques et les maladies neurodégénératives. Cependant, l'impact de l'expression modifiée de Rabs est moins compris dans des organes spécifiques où le trafic vésiculaire a une grande importance sur leur structure et leur fonction, comme dans leun rein.Des études récentes ont révélé l'importance du complexe Rab3A-Rph3A dans la morphologie, la perte cellulaire et la fonction de filtration dans leun rein. Aussi, récemment dans le cœur de la Drosophile, ce qui en fait un nouvel acteur moléculaire dans la pathogenèse derénalet la dysfonction cardiaque et étant un domaine d'intérêt actuel avec des applications thérapeutiques potentielles. À l'heure actuelle, plusieurs questions sur le mécanisme d'action exact restent sans réponse et nécessiteront des recherches futures.
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