La réduction du vieillissement à la dynamique d'une seule variable rend le modèle quantitatif du vieillissement sous la forme de l'Eq stochastique. (1) de la réf. 18 et cette étude est distincte des propositions précédentes visant à dériver la mortalité de la dynamique d'un état physiologique58,59. De tels modèles sont des métaphores mathématiques de marches aléatoires dans des espaces de très grande dimension et peuvent donc être difficiles à interpréter ou à déduire à partir de signaux biologiques sans hypothèses supplémentaires. Nous pensons que la criticité est une observation théorique utile et que l'apprentissage en profondeur est un excellent outil pratique, qui peut être utilisé ensemble pour simplifier l'identification des paramètres du modèle et leurs relations avec les propriétés de l'organisme. Nous notons que l'explication de la loi de Gompertz sur la mortalité n'est pas une preuve suffisante d'une théorie du vieillissement. Faire correspondre la dynamique longitudinale stochastique des indices physiologiques à une prédiction de modèle est un défi beaucoup plus difficile et devrait être utilisé comme un outil efficace pour la validation du modèle.

Le glycoside de cistanche peut également augmenter l'activité de la SOD dans les tissus cardiaques et hépatiques et réduire considérablement la teneur en lipofuscine et en MDA dans chaque tissu, piégeant efficacement divers radicaux réactifs de l'oxygène (OH-, H₂O₂, etc.) et protégeant contre les dommages à l'ADN causés par des radicaux OH. Les glycosides phényléthanoïdes de Cistanche ont une forte capacité de piégeage des radicaux libres, une capacité de réduction supérieure à la vitamine C, améliorent l'activité de la SOD dans la suspension de sperme, réduisent la teneur en MDA et ont un certain effet protecteur sur la fonction de la membrane du sperme. Les polysaccharides Cistanche peuvent améliorer l'activité de la SOD et du GSH-Px dans les érythrocytes et les tissus pulmonaires de souris sénescentes expérimentalement causées par le D-galactose, ainsi que réduire la teneur en MDA et en collagène dans les poumons et le plasma et augmenter la teneur en élastine, ont un bon effet de piégeage sur le DPPH, prolonge le temps d'hypoxie chez les souris sénescentes, améliore l'activité de la SOD dans le sérum et retarde la dégénérescence physiologique du poumon chez les souris expérimentalement sénescentes Avec la dégénérescence morphologique cellulaire, des expériences ont montré que Cistanche a la bonne capacité antioxydante et a le potentiel d'être un médicament pour prévenir et traiter les maladies du vieillissement cutané. Dans le même temps, l'échinacoside dans Cistanche a une capacité significative à piéger les radicaux libres DPPH et a la capacité de piéger les espèces réactives de l'oxygène et d'empêcher la dégradation du collagène induite par les radicaux libres, et a également un bon effet réparateur sur les dommages causés par les anions des radicaux libres thymine.

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dFI a augmenté de façon exponentielle avec l'âge à un taux de doublement caractéristique de {{0}}.02 par semaine. Cette estimation est légèrement inférieure (mais toujours du même ordre) au taux d'accélération de la mortalité Gompertz prévu de 0,037 par semaine22 pour la souche SWR/J. Compte tenu des taux de doublement dFI observés chez la souris, t ~ 3 et donc les changements phénotypiques déterministes dominent les effets aléatoires d'un facteur 3 (voir équation (2) et figure 3).

Plus intéressant, dans le jeu de données en coupe, le dFI sature à une valeur limite, qui est atteinte à l'âge correspondant à la durée de vie moyenne dans le groupe. Cependant, nous avons observé que le plafond de dFI correspond aux niveaux de dFI dans les cohortes d'animaux devant être euthanasiés en raison d'une morbidité excessive selon les protocoles de laboratoire actuels, ce qui est aussi proche de la mort de causes naturelles que les animaux pourraient l'être dans un laboratoire moderne.

Les deux caractéristiques des trajectoires de vieillissement dans MPD sont compatibles avec les solutions analytiques de l'Eq. (1) pour la dynamique du paramètre d'ordre. En réf. 18, nous avons expliqué qu'au début de la vie, le dFI augmente de façon exponentielle (voir l'équation (2)). À l'âge correspondant approximativement à la durée de vie moyenne dans la population, des effets non linéaires prennent le dessus sur la dynamique de dFI, et l'état de l'organisme s'écarte de son état de jeunesse encore plus rapidement qu'exponentiellement. Une telle situation est incompatible avec la survie et ne peut donc pas être observée dans les données. Dans notre modèle et l'expérience, la mort survient rapidement une fois que le niveau maximal de dFI est atteint à un moment donné de l'histoire de la vie de l'animal.

L'équation stochastique. (1) établit la "loi du mouvement" pour l'état physiologique de l'organisme et prédit la décélération de la mortalité en fin de vie sous la forme d'une saturation de la mortalité au niveau du plateau, Mðt ≫ tÞ ≈ . La relation prédite entre la mortalité limite et le temps de doublement du taux de mortalité s'est tenue dans une variété d'espèces60 et des expériences dans plusieurs conditions chez la même espèce, comme les nématodes42. Nous rapportons ici la validation de la prédiction de mortalité limite dans de très grandes cohortes de souris de réf. 25.

Le bon accord semi-quantitatif entre les courbes de mortalité empiriques dans les grandes expériences et la prédiction théorique fournit un test indépendant et sensible du modèle de vieillissement à la criticité comme cadre théorique proposé ici pour l'analyse des données dans les expériences impliquant des animaux vieillissants. Plus précisément, la confirmation expérimentale de la prédiction de la décélération de la mortalité en fin de vie valide l'équation stochastique de base. (1) et l'association entre sa solution sous forme de dFI et la mortalité toutes causes confondues. Nous notons également que la décélération de la mortalité dans le modèle découle de la nature stochastique de la dynamique des paramètres d'ordre et devrait être attendue même dans une cohorte d'animaux génétiquement identiques (voir la discussion dans la réf. 61).

Des écarts à la loi de Gompertz dans les cohortes humaines se produisent également, mais à des âges supérieurs à la durée de vie moyenne où la mortalité est déjà bien au-delà de la limite théorique correspondant au taux de mortalité qui double de près d'un ordre de grandeur60. Cela signifie que le caractère de la dynamique de l'état de l'organisme au cours du vieillissement humain est qualitativement différent de celui des souris ou des nématodes. En réf. 5, nous avons observé que les fluctuations des indices physiologiques chez l'homme sont également dominées par une variable collective caractérisée par un temps d'auto-corrélation relativement long mais fini (de l'ordre de quelques semaines) et associée à l'âge et à la mortalité toutes causes confondues. Le nombre d'individus présentant des signes de perte de stabilité dynamique (mesuré par des temps d'auto-corrélation excessivement longs) a augmenté de façon exponentielle avec l'âge à un taux correspondant au taux de doublement de la mortalité de la loi de mortalité de Gompertz61.

La relation intime entre les propriétés d'auto-corrélation des variables d'état physiologique et les caractéristiques du vieillissement suggère que l'analyse AR améliorée par l'apprentissage en profondeur peut aider à découvrir les signatures du vieillissement humain et de la progression des maladies chroniques. L'avantage peut être particulièrement important dans les études impliquant de grands ensembles de mesures longitudinales mais manquant souvent d'informations de suivi sur la mortalité et la morbidité. Alors que les caractéristiques du vieillissement chez la souris sont corrélées et principalement réversibles, une grande partie des changements physiologiques associés au vieillissement chez l'homme sont stochastiques et peuvent être thermodynamiquement irréversibles62. Par conséquent, nous nous attendons à ce que l'application systématique des principes de la théorie des systèmes dynamiques à l'analyse des données biomédicales aide à identifier les phénotypes de vieillissement exploitables et facilite ainsi la découverte et le développement de thérapies anti-âge qui produisent des effets rajeunissants durables.

Méthodes

Jeux de données

L'ensemble de données de formation a été préparé à partir des neuf sources de données disponibles dans le MPD19. Une liste des sources incluses est présentée dans les données supplémentaires 1 avec des références aux enregistrements inclus et manquants regroupés par cohortes de sexe et d'âge. Nous avons utilisé les tests fournissant uniquement les données CBC, les tests avec d'autres biomarqueurs n'ont pas été pris en compte en raison du nombre insuffisant d'échantillons. Notre modèle a été formé en utilisant le meilleur chevauchement des fonctionnalités CBC disponibles de toutes les sources. La liste finale contenait 12 caractéristiques CBC : différentiel des granulocytes (pourcentage GR), nombre de granulocytes (GR), hémoglobine (HB), hématocrite (pourcentage HCT), différentiel lymphocytaire (pourcentage LY), nombre de lymphocytes (LY), teneur corpusculaire moyenne en hémoglobine ( MCHC), concentration moyenne d'hémoglobine (MCH), volume corpusculaire moyen (MCV), numération plaquettaire (PLT), numération des globules rouges (RBC) et numération des globules blancs (WBC). Voir les données supplémentaires 2 pour la liste de toutes les abréviations. Si la source de données manquait de mesures de granulocytes, elle était récupérée à l'aide de formules :

Tous les animaux avec un ou plusieurs paramètres manquants ont été exclus de la formation. Le pourcentage d'enregistrements exclus était<2% and should not have affected the results.

Animaux

Toutes les expériences sur les animaux ont été approuvées par le comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux du Roswell Park Cancer Institute ou par le comité d'utilisation des animaux d'Explora BioLabs, Inc.

Nous avons reçu des souris mâles et femelles suisses NIH âgées de 4 5- semaines des laboratoires Charles River (Wilmington, MA). Ils ont été autorisés à vieillir dans l'animalerie du Roswell Park Comprehensive Cancer Center (RPCCC). Pendant ce temps, les souris ont été logées 1 à 3 par cage et ont été nourries à volonté avec de la nourriture standard (Tekland Global 18 pour cent Protein Rodent Diet). Des échantillons de sang ont été obtenus à différents âges dans le cadre de la création du PFI3. Des échantillons de sang ont été prélevés à partir d'un seul saignement de veine sous-maxillaire dans des tubes Vacutainer traités à l'EDTA (volume total de 20 ul) et utilisés pour la numération des cellules sanguines totales et les mesures de glucose à l'aide de l'analyseur Hemavet 950 (Drew Scientific). 75 ul supplémentaires de sang ont été recueillis dans des tubes séparateurs de plasma traités à la Li-héparine; le plasma a été purifié par centrifugation à 5000 xg pendant 5 min et utilisé pour mesurer la concentration des cytokines pro-inflammatoires circulantes et des triglycérides.

L'ensemble de données MA0071 a été construit dans une expérience transversale utilisant des souris NIH Swiss mâles et femelles. Du sang a été prélevé sur des souris mâles âgées de 26 (n=20), 64 (n=18), 78 (n=17), 92 (n=14), et 132 (n=6) semaines. Les groupes d'âge féminins étaient représentés par les âges de 30 (n=20), 56 (n=20), 68 (n=19), 82 (n=19), 95 (n=18), 108 (n=20) et 136 (n=7) semaines. L'ensemble de données MA0072 a été obtenu à partir d'une expérience longitudinale. Des échantillons de sang ont été prélevés à l'âge de 66 (n=27), 81 (n=22), 94 (n=21), 109 (n=16) et 130 (n=7) semaines. L'ensemble de données MA0073 comprend des échantillons de sang prélevés sur 97 souris mâles et 127 souris femelles d'âges différents lorsque les animaux ont atteint les paramètres expérimentaux approuvés et ont nécessité une euthanasie sans cruauté. Toutes les procédures animales ont été effectuées conformément au protocole approuvé du Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux (IACUC). Les souris ont été surveillées quotidiennement pour le développement de pathologies liées à l'âge. Chaque fois que des problèmes de santé ont été signalés, le personnel de recherche a contacté le personnel vétérinaire et a suivi leurs recommandations de traitement ou d'euthanasie. Les souris ont été traitées jusqu'à ce que l'état soit amélioré ou euthanasiés lorsque le critère d'évaluation pour chaque état de santé décrit dans le protocole a été atteint. L'euthanasie a été réalisée par asphyxie au CO2 suivie d'une luxation cervicale. Voir les données supplémentaires 3 pour le nombre total d'animaux dans ces ensembles de données.

Des souris femelles p16/INK4a-LUC (p16-Luc) âgées de 44 à 106 semaines ont été obtenues auprès du laboratoire N. Sharpless de l'Université de Caroline du Nord (Chapel Hill, Caroline du Nord). Tous les animaux ont été hébergés dans des conditions de lumière/obscurité de 12:12 (12 heures de lumière suivies de 12 heures d'obscurité) au Laboratory Animal Shared Resource du RPCCC. Toutes les expérimentations animales ont été approuvées par l'IACUC du Roswell Park Cancer Institute. L'imagerie par bioluminescence a été réalisée à l'aide d'un système d'imagerie IVIS Spectrum (Caliper LifeSciences, Inc, Waltham, MA). Les souris p16/Ink4a-Luc plus/- ont reçu une injection intrapéritonéale de D-luciférine (150 mg/kg, Gold Biotechnology), 3 minutes plus tard anesthésiées avec de l'isoflurane et imagées en utilisant un 20-seconde temps d'intégration et un binning moyen. Les images ont été traitées et quantifiées comme la somme des flux de photons enregistrés des deux côtés de chaque souris à l'aide du logiciel Living Image (Perkin Elmer, Waltham, MA.).

Pour l'expérience de traitement à la rapamycine, des souris mâles C57BL/6J âgées de 60- semaines ont été obtenues auprès de Jackson Laboratories (États-Unis). La cohorte de 60 60- souris mâles C57BL/6 âgées d'une semaine a été divisée en groupes de traitement (n=12) ​​et de contrôle (n=48) en utilisant une technique de randomisation stratifiée pour produire des distributions indiscernables de dFI valeurs avant l'expérience. Les échantillons de sang (volume total de 120 μL) ont été prélevés dans des tubes EDTA via une veine sous-maxillaire ou faciale à l'aide d'une lancette. Toutes les procédures animales ont été approuvées par le comité d'utilisation des animaux d'Explora BioLabs, Inc (IACUC SP17-004-035B) et par les politiques d'Explora BioLabs, Inc sur les soins, le bien-être et le traitement des animaux de laboratoire. La rapamycine a été achetée chez LC Laboratories (MA, USA). La rapamycine a été administrée quotidiennement à raison de 12 mg/kg par gavage oral pendant 8 semaines. Le groupe témoin a été traité avec un véhicule (5 % de Tween-80, 5 % de PEG-400, 3 % de DMSO).

Réduction de la dimensionnalité avec PCA

Nous avons effectué l'ACP à l'aide de Python et du package Scikit-learn63. Tout d'abord, nous avons appliqué la transformation PCA à l'ensemble des données d'apprentissage. Cependant, les composants principaux étaient dominés par la différence entre les souches de souris. Nous avons supprimé la différence de souche en soustrayant les valeurs moyennes des caractéristiques CBC calculées pour le plus jeune âge disponible pour la souche sélectionnée des valeurs des caractéristiques CBC de tous les animaux pour cette souche :

où les indices i et j énumèrent les caractéristiques et les souches du CBC, respectivement, et est l'âge d'un animal. Pour plus de simplicité, nous avons filtré les souches de souris, qui n'étaient pas présentées dans l'ensemble de données Peters464.

La majeure partie de la variance dans les données représentant l'ensemble de données complet était associée à la croissance et à la maturation des animaux. Le premier score PC a augmenté avec l'âge des animaux, notamment après 25 semaines (Fig. 1 supplémentaire). Au contraire, les deuxième et troisième scores PC acquièrent des moyennes non nulles au même âge de 25 semaines. Cela suggère que le vieillissement et le développement précoce chez la souris sont des phénotypes différents. Par la suite, nous avons effectué tous nos calculs en utilisant les données des animaux âgés de plus de 25 semaines.

Analyse statistique des données de mortalité

Les enregistrements de décès d'animaux liés à l'ensemble de données MPD Peters4 étaient également disponibles dans le MPD sous la forme d'un ensemble de données distinct nommé Yuan223. Ces ensembles de données contiennent différentes cohortes d'animaux avec un vaste chevauchement. Nous avons trouvé des enregistrements de mortalité pour 487 animaux dans l'ensemble de données Peters4, tandis que 393 animaux manquaient. La raison de la disparition est inconnue. Pour créer des enregistrements de censure, nous avons inclus tous les animaux ayant au moins deux mesures séquentielles du CBC. Nous avons supposé que les animaux munis d'une seule mesure de CBC étaient probablement sacrifiés après la collecte de sang. Par conséquent, si un animal a plus d'une mesure CBC, nous le considérons comme perdu lors de la dernière mesure. Au total, nous avons trouvé 79 animaux satisfaisant à cette condition. Les 314 animaux restants avec des dates de mortalité inconnues ont été exclus de l'analyse.

Le test de corrélation des rangs de Spearman a été réalisé séparément pour les deux cohortes de souris. La première cohorte comprenait tous les animaux de l'ensemble de données Peters4 avec des enregistrements de mortalité non censurés. La deuxième cohorte comprenait des animaux de l'ensemble de données Peters4 avec les mesures de poids corporel et du taux sérique d'IGF1 tirées de l'ensemble de données MPD nommé Yuan1 24.

Nous avons effectué l'analyse de régression Cox PH à l'aide du package Python et Lifelines 65. Tout d'abord, nous avons produit le modèle multivarié supervisé Cox-PH en utilisant l'âge, le sexe et les caractéristiques CBC comme covariables et en utilisant les données de tous les animaux du Peters4 ensemble de données, y compris les événements de mortalité censurés et non censurés. La sortie du modèle, le log-hazard ratio (HRCBC) est le produit scalaire du vecteur comprenant les caractéristiques CBC et les coefficients respectifs du modèle Cox-PH. Ensuite, nous avons testé l'association de la caractéristique HRCBC dans un modèle Cox-PH univarié avec le score dFI dans des cohortes d'animaux du même âge et du même sexe (voir Données supplémentaires 6) comme alternative au test de corrélation de rang de Spearman. Les deux tests étaient en bon accord entre eux.

Entraînement du réseau de neurones AE/AR

Nous avons utilisé une combinaison d'un modèle AE profond et d'un modèle AR simple pour l'analyse modale (modèle AE-AR). Au niveau de son goulot d'étranglement, le bras codeur de l'AE a produit une représentation dimensionnelle 4-compressée y de l'entrée, le vecteur d'état physiologique 12-dimensionnel x construit à partir des mesures CBC disponibles. Le bras décodeur a reconstruit l'état dimensionnel original 12- ~ x à partir des caractéristiques du goulot d'étranglement.

Simultanément avec l'AE, nous avons formé le réseau pour ajuster la tranche longitudinale de MPD (y compris les animaux adultes âgés de 26 à 104 semaines avec un intervalle d'échantillonnage de Δt=26 semaines) à la solution du linéarisé (g=0) version de l'éq. (1),

où z est la meilleure combinaison linéaire possible de caractéristiques de goulot d'étranglement AE, r=expð ΔtÞ ≈ 1, et z0 est les valeurs les mieux ajustées du coefficient d'autorégression et du décalage constant, respectivement. Ici, ξ est l'erreur d'ajustement (la combinaison du bruit du système et des erreurs de mesure).

Nous avons adopté l'architecture de réseau de neurones proposée dans la réf. 45. Notre implémentation a traité simultanément les mesures transversales et longitudinales avec un déséquilibre en faveur des données transversales, ce qui est typique des données cliniques du monde réel. En entrée, le réseau a trois vecteurs dimensionnels 12- représentés par des paramètres CBC : un pour l'ensemble de données transversales (x) et deux autres pour l'ensemble de données longitudinales correspondant au présent (xn) et au futur (xn plus 1 ) états d'un échantillon (Fig. 7a).

Les échantillons transversaux ont servi d'entrées dans l'EA. Les échantillons longitudinaux dans la représentation compressée (yn, yn plus 1) ont également participé à la partie d'autorégression d'apprentissage. Le principal avantage de l'inclusion de l'AE dans le réseau de neurones est sa capacité à réduire efficacement la dimensionnalité non linéaire66, ce qui est nécessaire pour des quantités corrélées telles que les composants CBC (Fig. 1a). La taille réduite des dimensions latentes fonctionne comme une régularisation et aide à s'entraîner sans surajustement sur un petit ensemble de données longitudinales en utilisant plus d'échantillons à partir d'un ensemble de données transversales plus grand.

Le bloc AE encode l'entrée (x) dans le 4-vecteur dimensionnel y=ϕ(x), puis reconstruit le signal d'origine e x=ϕ 1 ðyÞ. L'AE a été mis en œuvre sous la forme d'un empilement de couches denses entièrement connectées et de blocs de réseau résiduels (ResNet)67. Les couches denses ont une matrice de poids formable W, un vecteur de biais b et une fonction d'activation linéaire par défaut. Le bloc ResNet, illustré à la Fig. 7b, est un empilement de deux couches denses avec une fonction d'activation d'une unité linéaire rectifiée à fuite (Leaky ReLU). L'entrée et la sortie sont liées en appliquant une addition élément par élément. Les blocs ResNet ajoutent des transformations de rectification non linéaires à l'entrée d'origine, aidant à apprendre les transformations non linéaires. L'AE est formé simultanément sur des ensembles de données transversales et longitudinales.

Le bloc projecteur prend un 4-vecteur dimensionnel comme entrée et le transforme en un scalaire z=A ⋅ y, que nous appelons dFI. Pendant l'apprentissage, une paire de vecteurs est envoyée aux entrées : un in pour l'état actuel du système et un yn plus 1 pour l'état futur. Le bloc dynamique linéaire résout le problème d'autorégression (7) et prédit l'état futur Zn plus 1=ξ(rZn)=rzn plus b. Le bloc décodeur auxiliaire reconstruit le vecteur CBC de dimension 12- d'origine à partir de la sortie du bloc de dynamique linéaire ezn plus 1 en utilisant le décodeur ϕ−1 du bloc AE : e xn plus 1=ϕ 1 ðB ezn plus 1Þ.

Pour forcer les matrices de A et B dans le projecteur et les blocs dynamiques linéaires à être des vecteurs propres gauche et droit dans la solution de l'équation. (7) nous avons ajouté les contraintes suivantes :

Ici, LAE est la perte de reconstruction AE, Lpred est la perte de reconstruction de l'état futur, LAR la perte d'auto-régression, LC est la perte pour forcer les contraintes de l'Eq. (8), et le terme k Wk2 2 est la régularisation L2 des poids NN pour éviter le problème de sur-ajustement.

Les poids 1, 3 et 4 ont été attribués aux valeurs de 1, 100 et 0.01, respectivement. Le poids 2 a été progressivement augmenté de 0 à 1 pendant l'entraînement. Le modèle a été entraîné pendant 600 époques avec un taux d'apprentissage de 0,001 et l'optimiseur Adam 68. Les 200 dernières époques ont été entraînées avec un taux d'apprentissage de 0,0001. L'architecture AE/AR NN a été implémentée avec Python et le framework TensorFlow69.

La dynamique non linéaire du paramètre d'ordre est cruciale pour expliquer la mortalité. Dans le même temps, les effets de la non-linéarité peuvent être négligés presque toujours au cours de la vie d'un animal si le paramètre sans dimension exprimant la durée de vie de l'animal t en unités de temps de doublement du taux de mortalité est grand, t ≫ {{1} }. Compte tenu des taux de doublement dFI observés chez les souris, t ~ 3 et donc le modèle AR linéaire n'est qu'une approximation raisonnable. On devrait obtenir de meilleures variantes dFI à l'avenir en augmentant le rang dans les modèles AR, incluant éventuellement les effets du couplage de mode avec dFI.

Évaluation du modèle

Le modèle a été validé dans des ensembles de données de test (voir Données supplémentaires 3), qui ont été complètement exclus de la formation du modèle AE-AR. Les jeux de données de test ont été obtenus à partir d'expériences indépendantes en collectant des échantillons de CBC de cohortes de souris NIH Swiss d'âges et de sexes différents (jeu de données MA0071), une cohorte de souris mâles NIH Swiss observées pendant 15 mois (jeu de données MA0072) et des cohortes de mâles et de souris naïfs. souris femelles NIH Swiss qui ont été euthanasiées sans cruauté après avoir atteint les paramètres expérimentaux approuvés (ensemble de données MA0073).

Nous avons estimé l'erreur de reconstruction de l'AE en calculant l'erreur quadratique moyenne (RMSE) et le coefficient de détermination R2 pour chaque caractéristique CBC dans les ensembles d'apprentissage et de test (Données supplémentaires 4 et Données supplémentaires 5). Le RMSE moyen dans l'ensemble de test était de 229,6 avec R2=0.55 ; dans l'ensemble d'entraînement, RMSE était de 106,4 et R2=0.77. La meilleure reconstruction a été obtenue pour l'hématocrite (R2=0.95), les globules rouges (R2=0.92) et les lymphocytes (R2=0.87) ; les pires résultats concernaient la concentration corpusculaire moyenne d'hémoglobine (R2=- 0.82) et les plaquettes (R2=- 0,14) dans l'ensemble de test. Nous notons que selon la définition, −1 < R2 < 1 (voir, par exemple, 70), la quantité peut être négative dans le train ou les ensembles de validation, ce qui indique des cas d'ajustement particulièrement mauvais.

Détermination des effets d'un médicament sur le dFI

Nous avons effectué l'étude des effets de la rapamycine sur les trajectoires dFI chez des animaux individuels. Techniquement, nous avons comparé les augmentations des niveaux de dFI le long des histoires de vie individuelles dans des intervalles de temps en fonction de la quantité de traitement entre les points de temps suivants. Une telle analyse repose explicitement sur l'équation du mouvement (7) pour le paramètre d'ordre, qui est approché par dFI. L'effet du médicament se manifeste par le terme «force» réduisant les incréments de dFI entre les mesures lorsque le médicament est administré et n'ayant aucun effet (pas de force) chaque fois que le médicament n'est pas administré, à la fois dans les groupes de traitement et de contrôle.

La détermination de l'effet d'un médicament sur le processus de vieillissement équivaut donc à déterminer le terme "force" dans le problème d'autorégression dans l'Eq. (4). Étant donné que la variation naturelle des niveaux de dFI entre les animaux est souvent élevée, les études longitudinales devraient avoir plus de puissance statistique que les comparaisons de groupes standard. Le dFI a été formé avec le modèle AR (7). En conséquence, il est bien adapté pour maximiser le rapport signal sur bruit dans une analyse longitudinale des effets d'une intervention anti-âge. Si nécessaire, le modèle d'autorégression peut prendre en compte un certain nombre de facteurs de confusion, tels que le lot expérimental ou le sexe des animaux. Techniquement, on peut atteindre l'objectif en ajoutant les covariables respectives au côté droit d'Eq (4).

Analyse de la mortalité et de la survie en fin de vie

Les données sur la mortalité des souris ont été tirées de la réf. 25. Seuls les groupes témoins ont été sélectionnés pour l'analyse. Les souris retirées de l'étude ont également été retirées de l'analyse de survie actuelle. Les souris ont été regroupées dans les trois centres d'étude et cohortes et séparées en deux groupes selon le sexe. Au total, il y avait 3249 souris mâles et 2978 souris femelles.

L'analyse de la mortalité est effectuée à l'aide du fitter Nelson-Aalen du package python lifelines 65. Pour l'ajustement Gompertz des survies et d'autres analyses de survie, nous avons utilisé le code personnalisé publié sur GitHub.

Résumé des rapports

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports de recherche sur la nature lié à cet article.

Disponibilité des données

Les données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles auprès du MPD (RRID : SCR_003212). Des fichiers de données brutes et des scripts pour reproduire tous les résultats sont disponibles sur le site Web GitHub. Des données supplémentaires sont disponibles auprès des auteurs correspondants sur demande raisonnable. Les données sources sont fournies dans cet article.

Disponibilité des codes

Le code sera disponible sur le site Web GitHub.

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Remerciements

Nous remercions Norman Sharpless d'avoir généreusement fourni les souris reporter p16-Luc. Ce travail a été soutenu en partie par la subvention P30 CA016056 du National Cancer Institute (NCI) pour l'utilisation des ressources partagées d'imagerie translationnelle et animale de laboratoire du Roswell Park Comprehensive Cancer Center (MPA et AVG) et par un contrat de Genome Protection, Inc. (MPA et MOY). Les auteurs remercient M. Kholin de Gero pour ses commentaires et discussions utiles.

Contributions d'auteur

Le MPA et l'EIA ont conçu et réalisé des expériences, analysé et interprété des données et examiné le manuscrit. KA et AET ont effectué des calculs et des analyses de données et ont rédigé le manuscrit. OG, LIM, AVG et POF ont discuté des résultats et rédigé et révisé le manuscrit.

Intérêts concurrents

POF est actionnaire de Gero PTE. LTD. AVG est membre de Gero PTE. LTD. Conseil consultatif. KA, AET, LIM, OB et POF sont des employés de Gero PTE. LTD. AVG est co-fondateur et actionnaire de Genome Protection. EIA est un employé de Genome Protection. MPA n'a pas d'intérêts concurrents. L'étude a été financée par Gero PTE. LTD.

Informations Complémentaires

Information supplémentaireLa version en ligne contient du matériel supplémentaire disponible.

Correspondance et demandespour les matériaux doivent être adressées à Peter O. Fedichev.

Informations sur l'examen par les pairsNature Communications remercie Konstantin Arbeev, Arnold Mitnitski et les examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail.

Note de l'éditeurSpringer Nature reste neutre sur les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Libre accèsCet article est sous licence Creative Commons Attribution 4.0 Licence internationale, qui autorise l'utilisation, le partage, l'adaptation, la distribution et la reproduction sur tout support ou format, à condition que vous accordiez le crédit approprié à l'auteur original. ) et la source, fournissez un lien vers la licence Creative Commons et indiquez si des modifications ont été apportées. Les images ou tout autre matériel tiers dans cet article sont inclus dans la licence Creative Commons de l'article, sauf indication contraire dans une ligne de crédit au matériel. Si le matériel n'est pas inclus dans la licence Creative Commons de l'article et que votre utilisation prévue n'est pas autorisée par la réglementation légale ou dépasse l'utilisation autorisée, vous devrez obtenir l'autorisation directement du détenteur des droits d'auteur.

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